Гемцитабин-ебеве 1г Гемцитабін Ебеве конц. для р-ну д/інф

діюча речовина: гемцитабін;

1 мл концентрату для розчину для інфузій містить 40 мг гемцитабіну (у формі гемцитабіну гідрохлориду);

допоміжні речовини: кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозрачний, безбарвний або світло-жовтого кольору розчин.

Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Структурні аналоги піримідину. Код АТХ L01В С05.

Гемцитабін виявляє значну цитотоксичну дію на різні клітинні культури опухолей миші та людини. Дія гемцитабіну залежить від фази кліткового циклу, препарат у першу чергу знищує клітини, в яких відбувається синтез ДНК (S-фаза) та в певних умовах блокує переход з G1-фази у S-фазу кліткового циклу. Цитотоксичний ефект гемцитабіну in vitro залежить від його концентрації та тривалості впливу.

Гемцитабін (dFdC), який є антиметаболітом піримідину, піддається метаболічному перетворенню на внутрішньоклітинному рівні за участю нуклеозидкінази з утворенням активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) та нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксичний вплив гемцитабіну зумовлений інгібуванням синтезу ДНК внаслідок подвійного механізму дії метаболітів dFdCDP та dFdCTP. По-перше, dFdCDP пригнічує рибонуклеотидредуктазу, яка є єдиним ферментом – каталізатором реакції утворення дезоксинуклеозидтрифосфатів (dCTP), необхідних для синтезу ДНК. Внаслідок інгібування цього ферменту метаболітом dFdCDP відбувається зниження концентрацій дезоксинуклеозидів загалом та dCTP зокрема. По-іншому, dFdCTP конкурує з dCTP за включення до ланцюга ДНК (самопотенціювання).

Так само у невеликих кількостях гемцитабін також може вбудовуватись у ланцюжок РНК. Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP сприяє активному включенню dFdCTP у ДНК. ДНК-полімераза епсилону не здатна до виведення вбудованого гемцитабіну та репарації зростаючого ланцюга ДНК. Після вбудовування ДНК гемцитабіну до зростаючої ланцюга ДНК включається ще один нуклеотид. Після цього подальший синтез ДНК повністю блокується (маскований обрив ланцюга). Після включення до ДНК гемцитабін індукує процеси запрограмованої загибелі клітин, відомої як апоптоз.

Фармакокінетичні характеристики гемцитабіну визначали за даними 353 пацієнтів, включених до 7 досліджень, а саме – 121 жінки та 232 чоловіки віком від 29 до 79 років. Приблизно 45 % з цих пацієнтів отримували терапію у зв'язку з недрібноклітинним раком легенів та 35 % – у зв'язку з раком підшлункової залози. При введенні гемцитабіну дозами від 500 до 2592 мг/м 2  поверхні тіла шляхом внутрішньовенних інфузій тривалістю від 0,4 до 1,2 годин були визначені такі фармакокінетичні характеристики.

Максимальна концентрація гемцитабіну у плазмі крові (сягала протягом 5 хвилин після закінчення інфузії) становила від 3,2 до 45,5 мкг/мл. При введенні дозою 1000 мг/м 2  поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій концентрація початкової сполуки у плазмі крові перевищувала 5 мкг/мл протягом приблизно 30 хвилин після закінчення інфузії та понад 0,4 мкг/мл протягом години.

Розподіл.

Обсяг розподілу гемцитабіну в центральному відділі становить 12,4 л/м 2  для жінок та 17,5 л/м 2  для чоловіків (індивідуальне коливання показників становить 91,9 %). Обсяг розподілу гемцитабіну в периферичному відділі становив 47,4 л/м 2 . Обсяг розподілу гемцитабіну в периферичному відділі не залежить від статті.

Зв'язування гемцитабіну з білками плазми є незначним.

Тривалість періоду напіввиведення коливається від 42 до 94 хвилин, залежно від віку та статі пацієнта. При дотриманні рекомендованого режиму дозування повне напіввиведення гемцитабіну відбувається протягом 5-11 годин після початку інфузії. При введенні 1 разів на тиждень гемцитабін не накопичується в організмі.

Метаболічне перетворення.

Гемцитабін піддається швидкому метаболічному перетворенню за участю цитидиндезамінази у печінці, почках, крові та інших тканинах. Внаслідок внутрішньоклітинного метаболічного перетворення гемцитабіну утворюється гемцитабіну моно-, ди- та трифосфат (dFdCMP, dFdCDP та dFdCTP), з яких активними метаболітами вважаються dFdCDP та dFdCTP. Ці внутрішньоклітинні метаболіти гемцитабіну не були виявлені у плазмі крові чи січі. Головний метаболіт гемцитабіну, 2-дезокси-2-,2-дифторуридин (dFdU), не є активним і виявляється у плазмі крові та січі.

Виведення.

Показники системного виведення гемцитабіну коливаються від 29,2 до 92,2 л/год/м 2  залежно від стану та віку пацієнта (індивідуальне коливання показників становить 52,2 %). Показники виведення препарату з організму жінок є приблизно на 25 % нижчими, ніж з організму чоловіків. Показник виведення гемцитабіну знижується з віком як у жінок, так і у чоловіків, хоча виведення залишається швидким. При введенні гемцитабіну рекомендованою дозою 1000 мг/м 2  поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій знижені показники виведення препарату як у жінок, так і у чоловіків не є підставою для зниження дози гемцитабіну.

Виведення із сечею: менше 10 % введеного препарату виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Показники почкового кліренсу коливаються від 2 до 7 л/год/ м2 .

Протягом тижня після введення гемцитабіну з організму виводиться від 92 % до 98 % введеної дози, 99 % – із січею, переважно у формі dFdU, та 1 % введеної дози виводиться з калом.

Кінетика dFdCТР.

Цей метаболіт виявляється у мононуклеарних клітинах периферичної крові, отже, наведена нижче інформація стосується саме цих клітин. При введенні гемцитабіну дозами від 35 до 350 мг/м 2  поверхні тіла шляхом 30-хвилинних внутрішньовенних інфузій рівноважна внутрішньоклітинна концентрація dFdCTP пропорційно зростає з 0,4 до 5 мкг/мл. При концентрації гемцитабіну у плазмі крові понад 5 мкг/мл концентрація dFdCTP у мононуклеарних клітинах не збільшується, що свідчить про насичуваність цих клітин.

Термінальний період напіввиведення dFdCTP становить 0,7-12 годин.

Кінетика dFdU.

Максимальна концентрація dFdU у плазмі крові (досягається через 3-15 хвилин після закінчення 30-хвилинної інфузії дозою 1000 мг/м 2  поверхні тіла) становить 28-52 мкг/мл.

Мінімальна концентрація dFdU у плазмі крові при введенні гемцитабіну 1 раз на тиждень становить 0,07–1,12 мкг/мл без очевидного накопичення.

Процес зниження концентрації dFdU у плазмі крові має трифазний характер, середня тривалість періоду напіввиведення у термінальній фазі становить 65 годин (діапазон – 33-84 години).

Утворення dFdU з початкової сполуки: 91-98%.

Середній обсяг розподілу dFdU у центральному відділі – 18 л/м 2  (діапазон – 11-22 л/м 2 ).

Середній об'єм розподілу dFdU при динамічній рівновазі (VSS) – 150 л/м 2  (діапазон – 96-228 л/м 2 ).

Тканинний розподіл – екстенсивний.

Середній кліренс dFdU – 2,5 л/год/м2 (  діапазон 1-4 л/рік/м2 ) .

Виведення із сечею – повно.

Комбінована терапія гемцитабіном та паклітакселом.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну та паклітакселу фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Комбінована терапія гемцитабіном та карбоплатином.

При комбінованому застосуванні гемцитабіну та карбоплатину фармакокінетичні характеристики обох препаратів не змінюються.

Порушення функції нірок.

Ниркова недостатність легкого або помірного ступеня тяжкості (рівень гломерулярної фільтрації – від 30 до 80 мл/хв) не завдає стійкого, вірогідного впливу на фармакокінетичні характеристики гемцитабіну.

Рак жовчних протокiв. Гемцитабін показань для лікування хворих на рак жовчних протоків.

Рак січового міхура. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показань для лікування хворих на локально-рецидивуючий або метастатичний рак січового міхура.

рак молочної залози. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з паклітакселом показань для лікування хворих на неоперабельний, локально рецидивуючий або метастатичний рак молочної залози після попередньої ад'ювантної/неоад'ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією назначати антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак легень недрібноклітинний. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з цисплатином показань як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинним раком легень. Гемцитабін «Ебеве» як монотерапія показань для лікування пацієнтів літнього віку та пацієнтів із іншим функціональним статусом.

Рак яєчників. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином показань для лікування пацієнтів з локально прогресуючою або метастатичною епітеліальною карциномою яєчників. Гемцитабін «Ебеве» показань для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після періоду ремісії, що становив не менше 6 місяців, після попередньої терапії у першій лінії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемцитабін «Ебеве» показань для лікування пацієнтів з локально прогресуючими або метастатичними аденокарциномами підшлункової залози.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Період годування груддю.

При приготуванні або утилізації розчину для інфузій необхідно дотримуватися загальних правил безпеки при роботі з речовинами цитотоксичної дії. Готувати розчин для інфузій слід у ізольованому боксі або витяжному шафі для роботи з препаратами цитостатичної дії. При цьому необхідно користуватися захисним одягом (халатом, рукавичками, маскою, захисними окулярами).

При попаданні розчину препарату в очі можливе їхнє серйозне подразнення. У такому випадку очі необхідно негайно ретельно промивати водою. Якщо подразнення не минає, слід звернутися за медичною допомогою. При попаданні розчину препарату на шкіру його слід змити водою.

Невикористані залишки препарату, а також всі інструменти та матеріали, використані при приготуванні розчинів для інфузій та для введення гемцитабіну, слід знищувати з дотриманням вимог затвердженої процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин, а також вимог місцевого законодавства щодо утилізації небезпечних відходів.

Специфічних досліджень взаємодії не проводили.

Радіотерапія.

Супутня радіотерaнія (разом або ≤ 7 днів після). Токсичність, спричинена терапією різними методами, залежить від багатьох факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу радіації, використану техніку, зону та обсяг опромінування.

Доклінічні та клінічні дослідження показали, що гемцитабін має радіосенсибілізуючу активність. У ході одного випробування, де гемцитабін у дозі 1000 мг/м 2  вводили протягом періоду до 6 нед разом з терапевтичним опромінюванням грудної клітини пацієнтам з недрібноклітинним раком легенів, спостерігалась значна токсичність у вигляді , для лікування яких застосовували радіотерапію у великих дозах (медіана лікування обсягом 4,795 см 3 ). У ході наступних досліджень було запропоновано, що доцільно вводити гемцитабін у нижчих дозах із супутньою радіотерапією із очікуваною токсичністю, як було зроблено в ході дослідження II фази недрібноклітинного раку легень, де опромінування грудної клітки в дозі 60 іну ( 80  мг/м 2  2 рази) протягом 6 тижнів. Оптимальний режим безпечного застосування гемцитабіну з терапевтичними дозами опромінення ще не визначений для всіх типів опухолей.

Несупутня радіотерапія (>7 днів). Аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемцитабіну понад 7 днів до або після опромінення, крім випадків прояву «радіаційної пам'яті». Дані показують, що застосування гемцитабіну можна розпочинати після того, як гострі ефекти опромінення минають щонайменше через тиждень після радіотерапії.

Повідомляли про пошкодження тканин опромінених зон після радіотерапії (наприклад, езофагіти, колити та пневмоніти) при застосуванні як із супутнім, так і з несупутнім призначенням гемцитабіну.

Інші.

Спільне застосування живих ослаблених вакцин, у тому числі вакцини проти жовтої гарячки, не рекомендується через ризик виникнення системного, можливо, летального захворювання, зокрема у пацієнтів з імуносупресією.

Лікування гемцитабіном має здійснюватися під наглядом лікаря-онколога.

При збільшенні тривалості інфузій та частоти введення гемцитабіну токсична дія препарату посилюється.

Гемцитабін «Ебеве», концентрат для розчину для інфузій необхідно розводити перед використанням. Рекомендується вводити розчин у великі вені, щоб уникнути пошкодження кров'яних судин та запобігти підшкірним крововиливам.

Гематологічна токсичність.

Гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку, що виявляється лейкоцитопенією, тромбоцитопенією та анемією.

Пацієнтам, які одержують гемцитабін, перед шкірною дозою необхідно перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів. Доза гемцитабіну може зменшуватися або можна відкласти введення дози у разі виявлення пригнічення кісткового мозку (мієлосупресії). У той же час мієлосупресія є короткотривалою та найчастіше не призводить до зменшення дози або припинення терапії.

Кількість периферичних клітин крові може знижуватися і після припинення терапії гемцитабіном. У пацієнтів із порушеною функцією кісткового мозку необхідно з обережністю назначати лікування. Як і при лікуванні іншими цитотоксичними агентами, необхідно зважати на ризик виникнення кумулятивного пригнічення кісткового мозку у разі призначення гемцитабіну з іншими препаратами для хіміотерапії.

Печінкова недостатність.  Препарат з обережністю назначати пацієнтам з печінковою та почечною недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень получено недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів. Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті та алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки може призвести до збільшення печінкової недостатності. Періодично слід проводити лабораторну оцінку ниркових та печінкових показників (включаючи вирусологічні дослідження).

Супутня радіотерапія.

Під час супутньої радіотерапії (разом або ≤ 7 днів після) повідомляли про токсичність.

Живі вакцини.

Не рекомендується застосування вакцини проти жовтої гарячки та інших живих ослаблених вакцин пацієнтам, які отримують лікування гемцитабіном.

Синдром зворотної задньої енцефалопатії.

Повідомляли про випадки розвитку синдрому зворотної енцефалопатії (PRES) із потенційно тяжкими наслідками у пацієнтів, які отримували лікування гемцитабіном у якості монотерапії або у комбінації з іншими хіміотерапевтичними препаратами. У більшості пацієнтів, які отримували гемцитабін та у яких повідомляли про випадки синдрому зворотної задньої енцефалопатії (PRES), спостерігалися гостра гіпертензія та епілептичні напади, також у пацієнтів могли бути й інші симптоми, такі як головний біль, летаргія, сплутаність свідомості та втрата зору.

Вищевказаний стан (синдром) діагностують за допомогою магнітно-резонансної терапії (МРТ). Синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) є зворотним станом за умови застосування належних заходів підтримуючої терапії. Якщо синдром зворотної задньої енцефалопатії (PRES) розвивається в процесі терапії гемцитабіном, слід припинити терапію та розпочати проведення підтримуючих заходів, зокрема здійснення контролю артеріального тиску, протисудомна терапія.

Серцево-судинна система.

Через ризик розвитку серцевих або судинних порушень, пов'язаних із застосуванням гемцитабіну, особливу увагу слід приділяти при призначенні гемцитабіну пацієнтами із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі.

Cиндром "капілярного просочування".

Повідомляли про синдром «капілярного просочування» у пацієнтів, які отримували гемцитабін при монотерапії або при комбінованому застосуванні з іншими препаратами для хіміотерапії. При умові завчасного виявлення та застосування відповідної терапії синдром «капілярного просочування» зазвичай піддається лікуванню, але повідомляли і про летальні наслідки. Цей стан виникає через підвищену системну сосудинну проникність, при якій рідина та протеїни із внутрішньосудинного простору просочуються в інтерстицій. Повідомляли про наступні клінічні ознаки: генералізований набряк, збільшення маси тіла, гіпоальбумінемія, тяжка форма гіпотензії, гостра ниркова недостатність, набряк легенів. Введення препарату слід припинити при появі перших ознак синдрому «капілярного просочування» та застосувати відповідну терапію. Синдром «капілярного просочування» може з'явитися на пізніх циклах, його зазвичай пов'язують із дистрес-синдромом у дорослих.

Респіраторна система .

Повідомляли про вплив на легені, іноді дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт чи респіраторний дистрес синдром дорослих (РДСД)). Якщо такі явища розвиваються, слід подумати про припинення лікування гемцитабіном. Поліпшити стан можна, завчасно вживши заходів симптоматичної терапії.

Видільна та січостатева система.

Гемолітико-уремічний синдром (ГУС).

Клінічні дані, пов'язані з гемолітико-уремічним синдромом (ГУС), рідко відзначалися у постмаркетингових даних у пацієнтів, які отримували гемцитабін. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є потенційно небезпечним для життя. Введення препарату потрібно припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад, при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, підвищення рівня білірубіну сіруватки крові, креатиніну сіруватки крові, січовини крові або лакта. Ниркова недостатність може не бути зворотною навіть у разі припинення терапії, і може з'явитися потреба у діалізі.

Є інформація про те, що супутні лікарські засоби, які застосовувалися з гемцитабіном, зокрема інші хіміотерапевтичні засоби, могли сприяти виникненню дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ)/тромботичної мікроангіопатії (ТМА). До того ж пацієнти, які отримували гемцитабін, мали тромботичний ризик як наслідок основного захворювання — ракового новоутворення. Однак у деяких випадках після припинення застосування гемцитабіну спостерігається клінічне покращення, тому лікарі вважають причинно-наслідковий зв'язок між застосуванням гемцитабіну та ДВЗ/TMA можливим. Попри те, що ДВЗ/TMA, спричинені гемцитабіном, виникають рідко, медичні працівники повинні пам'ятати про ці небезпечні для життя ускладнення.

Канцерогенез.  Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карциногенетичного потенціалу гемцитабіну.

Мутагенез.  У біологічному випробуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L51778Y) in vitro гемцитабін спричиняв пряму мутацію.

Не можна використовувати розчин з видимими дольками.

Вагітність.  Немає адекватних даних щодо застосування гемцитабіну вагітним. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність. Враховуючи результати досліджень на тваринах та механізм дії, не слід застосовувати гемцитабін у період вагітності, крім випадків очевидної необхідності. Необхідно рекомендувати жінкам не вагітніти в ході лікування гемцитабіном та повідомляти лікаря про те, що вони завагітніли під час застосування гемцитабіну.

Годування груддю.  Невідомо, чи проникає гемцитабін у грудне молоко і не виключено виникнення побічних реакцій у немовлят, що знаходяться на грудному вигодовуванні. Тому слід припинити годування груддю протягом лікування гемцитабіном.

Фертильність.  У ході досліджень фертильності гемцитабін спричиняв у мишей-самців гіпосперматогенез. Таким чином, чоловікам, які отримують лікування гемцитабіном, не рекомендується планувати народження дітей у ході та протягом 6 місяців після терапії. Зважаючи на можливість втрати фертильності внаслідок терапії гемцитабіном, чоловікам рекомендується вжити заходів щодо зберігання сперми перед початком лікування.

Дослідження впливу гемцитабіну на здатність керувати автотранспортом чи іншими механізмами не проводили. Однак відомо, що гемцитабін може спричиняти легку або помірну сонливість, особливо у комбінації з алкоголем. Тому пацієнтам рекомендується утримуватися від керування автотранспортом або роботи з механізмами, доки вони не переконаються у відсутності у них сонливості.

Терапію із застосуванням гемцитабіну назначає винятково лікар-онколог, який має достатню кваліфікацію для проведення протипухлинної хіміотерапії.

Рак січового міхура.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендується доза Гемцитабіну «Ебеве» 1000 мг/м 2 , вводити шляхом внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати у перший, восьмий та п'ятнадцятий дні шкірного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг/м 2  в перший день після Гемцитабіну «Ебеве» або другого дня шкірного 28-денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторювати. Зменшення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, яку зазнає пацієнт.

Рак підшлункової залози.

Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» становить 1000 мг/м 2 , вводити шляхом внутрішньовенного введення протягом 30 хвилин 1 раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого тижневий перерва. Наступні цикли складаються зі щотижневих інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою шкірного четвертого тижня. 3меншення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, яку зазнає пацієнт.

Рак легенів недрібноклітинний.

Монотерапія. Пацієнти літнього віку. Рекомендована доза становить 1000 мг/м 2 , вводити шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії 1 раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого однотижневий перерва. Чотиритижневий цикл повторювати. Зменшення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, яку зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Рекомендована доза становить 1250 мг/м 2  поверхні тіла, вводити шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хвилин у перший та восьмий дні шкірного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хвороб. Цисплатин вводити рекомендованою дозою 75-100 мг/м 2  1 раз на 3 тижні циклу.

рак молочної залози.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити у такому режимі: паклітаксел (175 мг/м 2  ) вводити у перший день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії, після нього вводити гемцитабін (1250 мг/м 2 ) протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії у перший і восьмий дні кожного 21-денного циклу. Дозу препарату можна зменшувати з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якою зазнає хвороб. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну та паклітакселу у пацієнтів має бути абсолютна кількість гранулоцитів щонайменше 1,500 (×10 6 /л).

Рак яєчників.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін «Ебеве» у комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити в дозах: гемцитабін 1000 мг/м 2  шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання у перший та восьмий день 21-денного циклу. У перший день циклу після Гемцитабіну «Ебеве» вводити карбоплатин у дозі, що забезпечує AUC 4 мг/мл*хв. Дозу препарату можна зменшувати з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якої зазнає хвороб.

Рак жовчних протокiв.

Монотерапія. Дорослі. Рекомендована доза Гемцитабіну «Ебеве» – 1000 мг/м 2 , внутрішньовенно вводити протягом 30 хвилин. Інфузію проводити 1 раз на тиждень 3 тижні поспіль, потім

1 тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюватимуть. Зменшення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, яку зазнає пацієнт.

Комбіноване застосування. Дорослі. Гемцитабін "Ебеве" у комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг/м 2  в 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії, далі вводити Гемцитабін "Ебеве" у дозі 1250 мг/м 2 . Гемцитабін «Ебеве» вводити в 1-й та 8-й день шкірного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу можна застосовувати залежно від ступеня токсичності, яку зазнає пацієнт.

Контроль токсичності, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Модифікація дози пов'язана із негематологічною токсичністю.

Для виявлення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об'єктивне обстеження та перевірку функцій нірок і печінки. Зменшення дози з шкірним циклом або протягом якогось одного циклу можна проводити залежно від ступеня токсичності, яку зазнає пацієнт.

Загалом при виявленні негематологічної токсичності значного ступеня (Ступінь ІІІ або IV), крім нудоти чи блювання, дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно до насупної градації. (Поки токсичність не буде скоригована, від лікування слід утриматися).

Модифікація дози, пов'язана з гематологічною токсичністю.

На початку циклу лікування.

У пацієнтів, які застосовують Гемцитабін «Ебеве», перед шкірною дозою слід перевіряти кількість тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів. Абсолютна кількість гранулоцитів перед початком циклу має становити не менше 1500 (×10 6 /л), а тромбоцитів – 100000 (×10 6 /л).

Протягом циклу лікування.

У разі необхідності дозу Гемцитабіну «Ебеве» можна зменшувати або можна відкласти введення дози за наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» протягом циклу лікування за показаннями: рак січового міхура, недрібноклітинний рак легенів, рак підшлункової залози при монотерапії або при комбінованому застосуванні

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 6 /л)

Кількість тромбоцитів

(х106 / л)

Відсоток повної дози

> 1000

500-1000

та

чи

чи

> 100 000

50000-100000

100

75

відкласти введення дози*

*Від введення дози протягом циклу слід утриматися, доки абсолютна кількість гранулоцитів не досягне значення не менше 500 (×10 6 /л), а тромбоцитів – 50000 (×10 6 /л).

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» протягом циклу лікування за показаннями: рак молочної залози при комбінованому застосуванні з паклітакселом

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 6 /л)

Кількість тромбоцитів

(×10 6 /л)

Відсоток повної дози

> 1200

1000-1200

700-1000

та

чи

та

чи

> 75000

50000-75000

≥ 50000

100

75

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не  6 /л), а тромбоцитів – 100000 (× 106 /л).

Модифікація дози Гемцитабіну «Ебеве» протягом циклу лікування за показаннями: рак яєчників при комбінованому застосуванні з карбоплатином

Абсолютна кількість гранулоцитів (×10 6 /л)

Кількість тромбоцитів

(×10 6 /л)

Відсоток повної дози

> 1500

1000-1500

та

чи

чи

≥ 100000

75000-100000

100

50

відкласти введення дози*

*Введення дози не буде відновлено протягом циклу. Лікування буде розпочато з першого дня наступного циклу, як тільки абсолютна кількість гранулоцитів досягне значення не менше ніж 1500 (×10 6 /л), а тромбоцитів – 100000 (×10 6 /л).

Модифікація дози, пов'язана із гематологічною токсичністю протягом наступних циклів, для всіх показань.

Дозу Гемцитабіну «Ебеве» необхідно зменшити до 75 % від повної дози, що вводилась на початку лікування, у разі наступних проявів гематологічної токсичності:

Абсолютна кількість гранулоцитів  6 /л протягом понад 5 діб.

Абсолютна кількість гранулоцитів  6 /л протягом понад 3 діб.

Фебрильна нейтропенія.

Кількість тромбоцитів  6 /л.

Відкладення циклу у зв'язку із проявами токсичності більше ніж на 1 тиждень.

Особливі групи пацієнтів.

Пацієнти з печінковою та почечною недостатністю. Препарат з обережністю назначати пацієнтам із печінковою та почечною недостатністю, оскільки в ході клінічних досліджень получено недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для таких пацієнтів.

Пацієнти літнього віку (? 65 років). Препарат добре переноситься пацієнтами віком від 65 років. Немає підстав вважати, що необхідні коригування дози пацієнтам літнього віку, крім тих, що вже рекомендовані для всіх пацієнтів.

Метод застосування.

Препарат слід розводити перед застосуванням. Для введення препарату рекомендовано вибирати великі судини для запобігання пошкодження судин та екстравазації.

Необхідну кількість розчину слід помістити в інфузійний мішок або пляшку, дотримуючись вимог стерильності. Препарат застосовувати у отриманій концентрації або після подальшого розведення 0,9 % розчином натрію хлориду або 5 % розчином глюкози. Розчин ретельно перемішувати, акуратно похітуючи мішок або пляшку.

Гемцитабін «Ебеве» добре переноситься протягом проведення інфузії і його можна вводити при амбулаторному лікуванні. У разі виникнення гематоми необхідно негайно зупинити введення інфузії та продовжити введення в іншу судину. Необхідно ретельно контролювати стан пацієнта після проведення інфузії.

Діти.

Гемцитабін не рекомендується назначати дітям через недостатню інформацію щодо безпеки та ефективності лікування препаратом цієї групи пацієнтів.

Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну немає.

Клінічно допустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5700 мг/м 2  .

30-хвилинної внутрішньовенної інфузії кожні 2 тижні.

У разі підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта, проводити відповідні аналізи крові, у разі необхідності назначати симптоматичну терапію.

Найпоширенішими небажаними реакціями, пов'язаними з лікуванням гемцитабіном, є тошнота та блювання, підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ/АЛТ) та лужної фосфатази (приблизно у 60 % пацієнтів); протеїнурія та гематурія (приблизно у 50 % пацієнтів); отрути (у 10-40 % пацієнтів, найчастіше у хворих на рак легенів); алергічні шкірні реакції (приблизно у 25 % пацієнтів, зі звіром – у 10 % пацієнтів).

Частота та тяжкість небажаних реакцій залежать від дози гемцитабіну, швидкості інфузії та інтервалів між введеннями. Дозолімітуючими небажаними реакціями є зниження кількості тромбоцитів, лейкоцитів та гранулоцитів.

При комбінованій хіміотерапії частота і тяжкість побічних ефектів зростає.

За частотою побічні реакції розподілені на такі категорії: дуже часті (≥1/10), часті (≥1/100,

Інфекції та інвазії . інфекції. Невідомо: сепсис.

З боку системи крові та лімфатичної системи.  Дуже часті: лейкопенія (нейтропенія)

ІІІ ступенів у 19,3 % хворих; ІV ступеня – у 6% хворих). Зазвичай пригнічення функції кісткового мозку має ступінь від легені до помірного та переважно впливає на кількість гранулоцитів. Тромбоцитопенія, анемія. Частини: фебрильна нейтропенія. Рідкісні: тромбоцитоз, тромботична мікроангіопатія, дисеміноване внутрішньосудинне згортання.

З боку імунної системи.  Рідкісні: анафілактоїдні реакції.

З боку метаболізму.  Частини: анорексія.

З боку нервної системи.  Часті: головний біль, безсоння, сонливість. Нечасті: порушення мозкового кровообігу. Поодинокі: синдром зворотної задньої енцефалопатії.

З боку серцевої системи.  Нечасті: аритмії (переважно суправентрикулярні аритмії), серцева недостатність. Поодинокі: інфаркт міокарда; клінічні прояви периферичного васкуліту та гангрені; артеріальна гіпотензія. Рідкісні: синдром "капілярного просочування".

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння.  Дуже часті: отрути (у більшості випадків легкої тяжкості, яка швидко минає без лікування). Частини: кашель, риніт. Нечасті: інтерстиціальний пневмоніт, бронхоспазм (зазвичай транзиторний та легкої тяжкості, проте в окремих випадках може бути необхідною парентеральна терапія). Рідкісні: набряк легенів, дистрес-синдром у дорослих.

З боку шлунково-кишкового тракту.  Дуже часті: блювання, тошнота. Часті: діарея, стоматит та язви ротової порожнини, запор. Рідкісні: ішемічний коліт.

З боку гепатобіліарної системи.  Дуже часті: підвищення активності печінкових трансаміназ (АСТ та АЛТ) та лужної фосфатази. Часті: підвищення рівня білірубіну. Нечасті: серйозні явища гепатотоксичності, включаючи порушення функцій нірок та летальні наслідки. Поодинокі: підвищення активності гамма-глутамілтрансферази (ГГТ).

З боку шкіри та підшкірних тканин.  Дуже часті: алергічні шкірні висипання, часто зі звіром, алопеція. Часті: шкірний свербіж, посилене потовиділення. Поодинокі: тяжкі шкірні реакції, включаючи десквамацію та бульозні висипання, виразки на шкірі, утворення везикул та уражень шкіри, лущення шкіри. Рідкісні: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса – Джонсона. Невідомо: псевдоцелюліт.

З боку кістково-м'язової системи та м'яких тканин.  Часті: біль у спині, міалгія.

З боку нірок та сечовидільної системи.  Дуже часті: гематурія, протеїнурія легкого ступеня. Нечасті: почечна недостатність, гемолітико-уремічний синдром.

Введення препарату слід припинити при появі перших ознак будь-якого доказу мікроангіопатичної гемолітичної анемії, наприклад при швидкому зниженні вмісту гемоглобіну з супровідною тромбоцитопенією, при підвищенні рівня білірубіну сіруватки крові, креатиніну сіруватки крові, січовини крові або лакта. Ниркова недостатність може не бути зворотною навіть у разі припинення терапії і може з'явитися потреба в діалізі.

Ефекти загального характеру та місцеві реакції.  Дуже часті: грипоподібні симптоми (найчастіше спостерігаються підвищення температури тіла, головний біль, озноб, міалгія, астенія та анорексія; також повідомляли про кашель, риніт, нездужання, підвищене потовиділення та порушення сну); набряк/периферичний набряк, включаючи набряк обличчя (у більшості випадків набряки регресують після припинення лікування). Часті: підвищення температури тіла, астенія, озноб. Поодинокі: реакції у місці введення (переважно легкого ступеня тяжкості).

Травми, відруєння та ускладнення процедур.  Поодинокі: повернення токсичних ефектів, спричинених лучевою терапією.

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку молочної залози.

Зафіксовано частіше виникнення побічних реакцій ІІІ-ІV ступеня тяжкості, зокрема нейтропенії, при використанні гемцитабіну у комбінації з паклітакселом. Однак підвищення частоти виникнення цих побічних реакцій не асоціюється з більш частими явищами інфекцій та геморрагічних явищ. Втома та фебрильна нейтропенія найчастіше виникають при використанні гемцитабіну у комбінації з паклітакселом. Втома, не пов'язана з анемією, зазвичай зникає після першого циклу терапії.

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії паклітакселем порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з паклітакселем

Кількість пацієнтів (%)

Монотерапія паклітакселем

(N=259)

Комбіноване застосування гемцитабіну з паклітакселем (N=262)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Тромбоцитопенія

14 (5,3)

1 (0,4)

Нейтропенія

11 (4,2)

17 (6,6) *

82 (31,3)

45 (17,2) *

Нелабораторні показники

Фебрильна нейтропенія

3 (1,2)

12 (4,6)

1 (0,4)

Слабкість

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Діарея

5 (1,9)

8 (3,1)

Моторна нейропатія

2 (0,8)

6 (2,3)

1 (0,4)

Сенсорна нейропатія

9 (3,5)

14 (5,3)

1 (0,4)

* Нейтропенія IV ступеня, яка тривала понад 7 днів, спостерігалась у 12,6 % пацієнтів при комбінованому застосуванні та у 5 % пацієнтів при застосуванні тільки паклітакселу.

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку січового міхура.

Побічні реакції III-IV ступенів тяжкості, зокрема анемія, тромбоцитопенія, тошнота та блювання, виникають частіше при застосуванні комбінації гемцитабіну та цисплатину, ніж при лікуванні за MVAC (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин та цисплатин).

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при застосуванні МВАК (метотрексат, вінбластин, доксорубіцин, цисплатин) порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з цисплатином

Кількість пацієнтів (%)

Комбінація МВАК (N=196)

Комбіноване застосування гемцитабіну з цисплатином (N=200)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопенія

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторні показники

Нудота та блювання

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Діарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Інфекція

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Використання у комбінованій терапії при лікуванні раку яєчників

При комбінуванні гемцитабіну з карбоплатином частіше відзначають побічні реакції ІІІ-ІV ступенів тяжкості, зокрема анемія, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, а також поодинокі випадки кровотеч та фебрильної нейтропенії, ніж при застосуванні тільки карбоплатину. Сенсорна нейропатія також спостерігалася частіше у пацієнтів із групи комбінованої терапії порівняно з пацієнтами з групи монотерапії (карбоплатин).

Побічні явища ІІІ та IV ступеня при монотерапії карбоплатином порівняно з комбінованим застосуванням гемцитабіну з карбоплатином

Кількість пацієнтів (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбіноване застосування гемцитабіну з карбоплатином (N=175)

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Ступінь ІІІ

Ступінь IV

Лабораторні показники

Анемія

10 (5,7)

4 (2,3)

39 (22,3)

9 (5,1)

Нейтропенія

19 (10,9)

2 (1,1)

73 (41,7)

50 (28,6)

Тромбоцитопенія

18 (10,3)

2 (1,1)

53 (30,3)

8 (4,6)

Лейкопенія

11 (6,3)

1 (0,6)

84 (48,0)

9 (5,1)

Нелабораторні показники

Геморрагія

0 (0)

0 (0)

3 (1,8)

0 (0)

Фебрильна нейтропенія

0 (0)

0 (0)

2 (1,1)

0 (0)

Інфекція без нейтропенії

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0,6)

Запечатаний флакон – 2 роки.

Дані щодо стабільності після першого відкриття флакона:

Хімічна та фізична стабільність була продемонстрована протягом 28 днів при температурі 2-8 °C та при кімнатній температурі (15-25 °C).

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід вводити негайно. Якщо його не використати негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо відкриття флакона не було проведено у контрольованих та атестованих стерильних умовах.

Термін придатності після розведення:

Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину лікарського засобу шляхом розведення 5 % розчином глюкози або 0,9 % розчином натрію хлориду була продемонстрована протягом 28 днів при температурі 2-8 °C та при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору лікарський засіб слід вводити негайно. Якщо його не використати негайно, визначення тривалості періоду та умов зберігання покладається на відповідальність користувача; як правило, тривалість зберігання не повинна перевищувати 24 години при температурі 2-8 °C, якщо приготування розчину не було проведено у контрольованих та атестованих стерильних умовах.

Зберігати за температури 2-8 °C. Чи не заморожувати.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Препарат не слід змішувати з іншими лікарськими речовинами, крім 0,9 % розчину натрію хлориду або 5 % розчину глюкози.

По 5 мл (200 мг) або по 25 мл (1000 мг), або по 50 мл (2000 мг) у флаконі разом з інструкцією для медичного застосування, по 1 флаконі в коробці.

За рецептом.