Липпод 50мг/25мл (липосомальний доксорубицин)

діюча речовина: doxorubicin;

1 мл концентрату містить 2 мг доксорубіцину гідрохлориду;

допоміжні речовини: натрію хлорид, кислота хлористоводнева розведена, вода для ін'єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозрачний розчин червоного кольору.

Антинеопластичні засоби. Антрацикліни та споріднені сполуки.

Код ATX L01D B01.

Фармакодинамика.

Доксорубіцин – цитотоксичний антрацикліновий антибіотик, виділений із культури Streptomyces peucetius var. caesius. Він є напівсинтетичним похідним даунорубіцину. Доксорубіцин сильно подразнює тканини.

Біологічна активність доксорубіцину полягає у здатності зв'язуватися з ДНК, що призводить до пригнічення ферментної системи, що є основою для реплікації та транскрипції ДНК.

Блокування кліткового циклу є максимальним протягом S-фази та мітозу; однак, інгібування спостерігалося і в інших фазах кліткового циклу.

Фармакокінетика.

Після внутрішньовенного введення крива виведення доксорубіцину з плазми є трифазною із періодами напіввиведення 30 годин. Об'єм розподілення – приблизно 25 л/кг. Ступінь зв'язування з протеїнами у плазмі приблизно 70 %. Найвищі концентрації лікарського засобу спостерігаються у легенях, печінці, селезінці, почках, серці, кишечнику та кістковому мозку. Доксорубіцин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр.

Доксорубіцин швидко метаболізується, а головним метаболітом є менш активний 13-дигідродеривативний доксорубіцинол. Приблизно 5 % дози виводиться із січою протягом 5 днів, тоді як 40–50 % введеної дози виводиться із жовчю протягом 7 днів. За наявності порушень функції печінки кліренс доксорубіцину та його метаболітів може знижуватися.

Для лікування широкого спектру неопластичних захворювань, у тому числі гострої лейкемії, лімфоми, злоякісних новоутворень у дітей та солідних опухолей у дорослих, зокрема карциноми молочної залози та легень.

Гіперчутливість до доксорубіцину або інших компонентів лікарського засобу, інших антрациклінів або антрацендіонів.

При внутрішньовенному введенні:

• персистуюча мієлосупресія та/або тяжкий стоматит, спричинені попереднім цитотоксичним лікуванням та/або опроміненням (у тому числі у пацієнтів із високим ризиком кровотеч);
• наявність випадків кардіопатології (нестабільна стенокардія, прогресуюча серцева недостатність, тяжка аритмія, інфаркт міокарда; гострі запальні захворювання серця, нещодавно перенесений інфаркт міокарда (протягом останніх 6 місяців)); кардіоміопатія;
• тяжкі порушення функції печінки;
• попереднє лікування максимальними кумулятивними дозами антрациклінів (таких як: епірубіцин, ідарубіцин чи даунорубіцин);
• гострі системні інфекції;
• підвищена схильність до кровотеч;
• наявність язв ротової порожнини.

При внутрішньоміхуровому введенні:

• інвазивні опухоли, що проростають у сечовий міхур (≥ Т 1 );
• інфекції сечовидильних шляхів;
• запалення січового міхура;
• проблеми при катетеризації;
• гематурія.

Допускається лише одноразове набирання препарату із флакона.

При маніпуляціях з препаратом необхідно дотримуватись правил роботи з цитотоксичними речовинами.

Враховуючи токсичність препарату, рекомендуються такі заходи:

• Персонал необхідно ознайомити з правилами роботи з препаратом.

Вагітним медичним працівникам забороняється працювати з препаратом.

• При маніпуляціях із препаратом необхідно користуватися захисним одягом (одноразовими рукавичками, масками, окулярами, халатами, шапочками).
• Невикористані залишки лікарського засобу та всі інструменти та матеріали, які використовували при приготуванні розчинів для інфузій та введення препарату, включаючи рукавички, необхідно знищувати відповідно до затвердженої процедури утилізації відходів цитотоксичних речовин (все обладнання, застосоване для введення препарату або очищення, спалення при високій температурі (700 °С).
• У разі контакту доксорубіцину зі слизовими оболонками або зі шкірою, вражену ділянку слід ретельно промити водою з милом. Якщо речовина потрапила у вічі, їх слід промити водою або стерильним фізіологічним розчином та звернутися до офтальмолога.

При розбризкуванні або розливанні розчину доксорубіцину забруднене місце необхідно обробити (залити) розведеним розчином натрію гіпохлориту (з концентрацією активного хлору 1 %), бажано на тривалу годину (на ніч), а потім промити водою. Усі матеріали, які використовували під час прибирання, необхідно знищувати, як зазначено вище. Рекомендованими до застосування розчинами для приготування розчину для інфузій є розчин хлориду натрію для внутрішньовенних інфузій 0,9 % (співвідношення маса/об'єм), 5 % розчин глюкози для внутрішньовенних інфузій (співвідношення маса/об'єм) (див. розділ «Особливості застосування»).

З урахуванням різних рекомендованих режимів дозування введення препарату слід здійснювати виключно під наглядом спеціаліста, який має належний досвід терапії із застосуванням речовин цитотоксичної дії.

Набирати розчин із флакона необхідно безпосередньо перед використанням.

З мікробіологічної точки зору препарат слід вводити відразу після набирання з флакона, а розчин для інфузій – відразу після приготування. Якщо препарат або розчин для інфузій не використали негайно, за тривалістю та умовами їх зберігання має слідкувати медичний персонал. Зазвичай час зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі 2–8 °С, якщо тільки всі маніпуляції не виконували в контрольованих та атестованих асептичних умовах. Дослідження не виявили істотних фізичних та хімічних змін препарату після першого відкриття упаковки, а також розчинів для інфузій після зберігання протягом 24 годин при температурі від 2°С до 8°С у захищеному або не захищеному від світла місці. При зберіганні лікарського засобу в холодильнику він може набути желеподібного вигляду. Відновлення консистенції відбувається через 2–4 години при кімнатній температурі 15–25 ºС та за умови похитування флакона з розчином.

Одночасне застосування інших протиопухлинних препаратів, таких як антрацикліни (даунорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин), цисплатин, циклофосфамід, циклоспорин, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцін, 5-фторурацил, мітоміцин С і таксанії посилює ризик недостатності.

Якщо до початку введення доксорубіцину застосовували паклітаксел, це може призвести до збільшення концентрації доксорубіцину та/або його метаболітів. Супутнє введення паклітакселу спричиняє зниження кліренсу доксорубіцину та підвищення частоти випадків нейтропенії та стоматиту. Певні дані вказують на менше зростання концентрацій, якщо доксорубіцин застосовувати перед паклітакселом.

При застосуванні доксорубіцину у комбінованій хіміотерапії з іншими потенційно карідотоксичними сполуками або у комбінації з іншими препаратами, що впливають на серце (наприклад з блокаторами кальцієвих каналів та верапамілом), необхідно контролювати функцію серця. Максимальна концентрація доксорубіцину у плазмі крові, термінальний період напіввиведення та обсяг розподілу можуть збільшуватися при одночасному застосуванні верапамілу.

Застосування трастузумабу у комбінації з антрациклінами (такими як доксорубіцин) пов'язане з високим ризиком кардіотоксичності. Кардіотоксичні лікарські засоби (наприклад трастузумаб) та антрацикліни не слід застосовувати одночасно, за винятком добре контрольованих клінічних досліджень із моніторингом стану серця.

Якщо антрацикліни застосовуються після завершення лікування кардіотоксичними препаратами (особливо тими, що мають тривалий період напіврозпаду, такими як трастузумаб), підвищується ризик кардіотоксичності. Період напіввиведення трастузумабу становить приблизно 28–38 днів, і препарат може продовжувати циркулювати в крові до 27 нед після припинення лікування. По можливості слід уникнути лікування антрациклінами протягом 27 тижнів після припинення лікування трастузумабом. Обов'язковий дбайливий контроль функції серця.

Доксорубіцин зазнає метаболізму завдяки системі цитохрому P450 (CYP450) і є субстратом для транспортера Pgp. Супутнє застосування інгібіторів CYP450 та/або Pgp може призводити до збільшення концентрації доксорубіцину в плазмі і, таким чином, посилювати його токсичність. З іншого боку, супутнє застосування індукторів CYP450, таких як рифампіцин та барбітурати, може знижувати концентрацію доксорубіцину в плазмі крові та зменшувати його ефективність.

При комбінованій терапії з циклоспорином може бути необхідним коригування дози доксорубіцину. Кліренс доксорубіцину знижується майже на 50 %. AUC доксорубіцину та доксорубіцинолу збільшується на 55 % та 350 % відповідно. Для цієї комбінації рекомендовано зниження дози на 40%. За даними досліджень, поєднання циклоспорину з доксорубіцином спричинить більш стійку і тривалу гематологічну токсичність, ніж при застосуванні доксорубіцину як монотерапії. Також повідомляється про випадки комі та судом при одночасному введенні циклоспорину та доксорубіцину. Як і верапаміл, циклоспорин – інгібітор CYP3A4 та Pgp, що пояснює взаємодію з доксорубіцином та призводить до збільшення ризику виникнення побічних реакцій.

Інгібітори ферментів системи цитохрому Р450 (наприклад циметидин), подібно до циклоспорину, також зменшують плазмовий кліренс та збільшують AUC доксорубіцину.

Доксорубіцин може спричиняти загострення геморагічного циститу, який розвинувся внаслідок попередньої терапії циклофосфамідом, а також збільшити кардіотоксичний ефект.

Абсорбція протиепілептичних засобів (наприклад, карбамазепіну, фенітоїну, вальпроату) знижується після одночасного застосування доксорубіцину.

Оскільки доксорубіцин швидко метаболізується і виводиться переважно з жовчю, при одночасному застосуванні гепатотоксичних хіміотерапевтичних засобів (наприклад, 6-меркаптопурину, метотрексату, стрептозоцину) токсичність доксорубіцину потенційно може збільшуватися внаслідок зниження печінкового кліренсу препарату. Дозування доксорубіцину слід коригувати, якщо супутня терапія гепатотоксичними лікарськими засобами є обов'язковою. Порушення гемопоезу спостерігалося після сумісного застосування лікарських засобів, що впливають на мієлоїдну функцію (наприклад, похідних амідопірину, антиретровірусних препаратів, хлорамфеніколу, фенітоїну, сульфонамідів). У разі потреби дозування доксорубіцину можна скоригувати.

Про посилення нейтропенії та тромбоцитопенії повідомлялося після одночасного застосування прогестерону. Слід уникати комбінації доксорубіцину з амфотерицином через виникнення яскраво вираженої нефротоксичності.

Після сумісного застосування доксорубіцину та ритонавіру відмічалося підвищення концентрації доксорубіцину у сироватці крові.

При комбінованій терапії доксорубіцином та цитостатиками (у т. ч. цитарабіном, цисплатином, циклофосфамідом) посилюються токсичні ефекти на організм пацієнта.

Повідомлялося про некрози товстої кишки з масивними крововиливами та тяжкими інфекціями внаслідок комбінованої терапії з цитарабіном. Клозапін збільшує ризик та тяжкість гемотоксичного впливу доксорубіцину.

Доксорубіцин є сильнодіючим радіосенсибілізуючим засобом (радіосенсибілізатором), і анамнестичний радіаційний феномен, викликаний ним, може бути загрожуючим для життя. Будь-які процедури, пов'язані з радіотерапією, одночасні чи послідовні, можуть збільшувати кардіотоксичний або гепатотоксичний ефект доксорубіцину.

Доксорубіцин може загострити геморагічний цистит, спричинений попереднім застосуванням циклофосфаміду.

Доксорубіцин може зменшувати пероральну біодоступність дигоксину.

Лікування із застосуванням доксорубіцину може призвести до підвищення рівня сечової кислоти в сироватці, таким чином, може виникнути потреба у коригуванні дози засобів, які знижують рівень сечової кислоти.

Спільне застосування лікарських засобів, що затримують виведення сечової кислоти (наприклад, сульфонамідів та певних діуретиків) можуть призвести до гіперурикемії.

Під час лікування доксорубіцином не слід використовувати живі вакцини через ризик розвитку генералізованого захворювання, яке може призвести до смерті. Ризик збільшується у пацієнтів із пригніченням імунітету внаслідок основного захворювання. Під час лікування доксорубіцином пацієнтам слід утримуватися від контактів з особами, які нещодавно проходили вакцинацію проти поліомієліту.

Сумісне застосування гепарину та доксорубіцину може призвести до підвищення кліренсу доксорубіцину. Доксорубіцин зв'язується з гепарином та 5-фторурацилом, що призводить до випадання осаду та втрати ефективності обох препаратів.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем досвідченого лікаря-онколога, який має досвід застосування цитостатиків. Належне ведення терапії хвороби та ускладнень можливе лише в умовах відповідних лікувально-діагностичних закладів.

До початку застосування доксорубіцину пацієнтів слід пролікувати від гострих токсичних наслідків попереднього цитостатичного лікування (наприклад, стоматиту, нейтропенії, тромбоцитопенії та генералізованих інфекцій).

Рекомендується, щоб пацієнти перебували під ретельним наглядом та проходили регулярний контроль головних лабораторних показників, особливо пацієнти літнього віку, пацієнти із захворюванням серця або пригніченням функції кісткового мозку, а також пацієнти, які раніше отримували лікування антрациклінами чи опромінення середостіння.

До або під час терапії доксорубіцином слід проводити такі дослідження (частота їх проведення залежить від загального стану пацієнта, призначеної дози та супутньої терапії):

• флюорографія легенів та грудної клітки, електрокардіографія (ЕКГ);
• регулярний контроль діяльності серця (визначення фракції викиду лівого шлуночка (ФВЛШ), наприклад, за допомогою ехокардіографії чи радіонуклідної ангіографії);
• щоденний огляд порожнини рота та глотки для виявлення язв слизових оболонок;
• аналіз крові: визначення гематокриту, кількості тромбоцитів, диференційний підрахунок кількості лейкоцитів, визначення рівнів аланінамінотрансферази (АЛТ), аспартатамінотрансферази (АСТ), лактатдегідрогенази (ЛДГ), білірубіну, сечової кислоти

Якщо наявний гепатит B або гепатит C в анамнезі (за необхідності провести тест на антитіла), потрібно робити печінкові проби під час і після лікування, оскільки можлива реактивація хвороби.

Тяжкі інфекції необхідно швидко та ефективно лікувати. Наявні інфекції слід лікувати до початку терапії.

Доксорубіцин слід вводити тільки шляхом безпечних інтравазальних ін'єкцій, оскільки навколовенозне введення призводить до локального некрозу та тромбофлебіту.

У пацієнтів із ожирінням (тобто > 130 % ідеальної маси тіла) системний кліренс доксорубіцину знижується.

Пацієнта слід проінформувати про те, що доксорубіцин може забарвлювати січу у червоний колір.

Тошнота, блювання та мукозит часто мають надзвичайно тяжкий перебіг, і їх потрібно лікувати відповідним чином.

Кардіотоксичність.

Ризик розвитку кардіотоксичних уражень вищий у пацієнтів, які отримували лучову терапію на ділянку середостіння або перикарда чи лікувалися раніше потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, пацієнтів літнього віку (від 70 років) та дітей (до 15 років), а також пацієнтів з анемією, лейкозним/.

З метою зменшення ризику розвитку кардіотоксичності до початку лікування доксорубіцином, як і іншими антрациклінами, а також під час лікування необхідний ретельний моніторинг функції серця.

Кардіологічні захворювання в анамнезі, попереднє лікування антрациклінами у високих кумулятивних дозах, як і у комбінації з іншими потенційно кардіотоксичними лікарськими засобами, є кофакторами збільшення ризику кардіотоксичності доксорубіцину.

Оскільки встановлено максимальну кумулятивну дозу (для дорослих – 550 мг/м 2  площі поверхні тіла; при попередньому опроміненні грудної клітки або супутньому лікуванні – 400 мг/м 2  площі поверхні тіла), імовірність розвитку кардіоміопатії, спричиненої застосуванням антрациклінів, швидко зростає навіть за. Однак відомо про окремі випадки виникнення кардіотоксичності за значно нижчу загальну дозу. Після одержання максимальної кумулятивної дози 550 мг/м 2  площі поверхні тіла пацієнти мають приблизно 5 % ризик розвитку тяжкої серцевої недостатності.

Необхідно брати до уваги кумулятивну дозу, якщо лікарський засіб застосовується для лікування дітей, які переносять лише низькі дози для підтримки тривалості життя і яким додатково застосовують лучеву терапію. відстроченою аритмією.

Особливої ??обережності слід дотримуватися також в разі лікування дітей віком до 2 років та пацієнтів, які до цього проходили лікування серцевих захворювань (коронарне захворювання серця, серцева недостатність), а також приймали гіпертермічні препарати.

Імовірність кардіотоксичності у жінок більша, ніж у чоловіків. Для контролю такого впливу препарату рекомендовано подальші кардіологічні обстеження. У таких випадках необхідно ретельно оцінювати потенційний ризик і користь від продовження терапії доксорубіцином.

Симптоми серцевих захворювань можуть також проявлятися під час вагітності у жінок, яких у минулому лікували доксорубіцином (протягом останніх 20 років), навіть якщо раніше у них не було ознак побічних реакцій із боку серця. Повідомлялося про випадки застійної серцевої недостатності та набряку легких. Жінки, яких у минулому лікували доксорубіцином, завагітнівши, повинні спостерігатися щодо виникнення побічних реакцій із боку серця (див. розділ «Побічні реакції).

Прояви кардіотоксичності внаслідок застосування доксорубіцину можуть бути двох типів:

Вияви ранньої (гострої) кардіотоксичності: неспецифічні зміни на ЕКГ (депресія сегмента ST, синусова тахікардія, суправентрикулярні та шлуночкові екстрасистолі). Повідомлялося також про тахіаритмію, включаючи передчасні скорочення шлуночків та шлуночкову тахікардію, брадикардію, а також атріовентрикулярну блокаду та блокаду ніжок пучка Гіса. Як правило, ці прояви не супроводжуються виникненням відстроченої кардіотоксичності і взагалі не вимагають припинення лікування доксорубіцином.

Проте можливі загрозливі для життя прояви аритмії під годину або через кілька годин після введення доксорубіцину; повідомлялося про окремі випадки гострої серцевої недостатності, перикардиту чи летальні випадки синдрому перикардиту-міокардиту.

Пізні (відстрочені) прояви кардіотоксичності. Пізні прояви побічних ефектів являють собою кумулятивний дозообмежувальний токсичний вплив на органи. Відстрочена кардіотоксичність, як правило, виникає у пізній період застосування препарату або через 2–3 місяці після завершення лікування. Однак повідомлялося про розвиток більш пізніх проявів через кілька місяців чи років після завершення лікування.

Віддалена кардіоміопатія виявляється зменшенням ФВЛШ та/або симптомами застійної серцевої недостатності, такими як диспное, набряк легенів, периферичний набряк, кардіомегалія та гепатомегалія, олігурія, асцит, плевральний випіт та тахікардія. Відзначені також підгострі прояви, такі як перикардит/міокардит. Найважчою та найнебезпечнішою для життя формою антрациклін-індукованої кардіоміопатії є застійна сердечна недостатність, яка є кумулятивним дозообмежуючим проявом токсичності препарату.

Через відсутність надійного методу прогнозування серцевої недостатності антрациклін-індукована кардіоміопатія разом зі стійким зниженням амплітуди QRS-хвилі та подовженням систолічного інтервалу години (PEP/ФВЛШ) вище за нормальний діапазон та зниженням ФВЛШ нижче за вихідні значення порівнювалися з вихідними значеннями.

До початку лікування доксорубіцином та під час лікування (щоразу після збільшення кумулятивної дози на 100 мг/м 2  поверхні тіла та при появі будь-яких клінічних ознак розвитку серцевої недостатності) необхідно проводити такі дослідження, як ЕКГ, ЕхоКГ, багатоканальну радіонуклідну ангіографію, оцінку зниження ФВЛШ.

Як правило, абсолютне зменшення ФВЛШ на ≥ 10 % або нижче 50 % у пацієнтів з нормальними початковими значеннями ФВЛШ є ознакою погіршення функції серця. Необхідність продовження лікування доксорубіцином у цих випадках слід ретельно зважити.

Рання клінічна діагностика пошкодження міокарда, спричиненого антрациклінами, є важливою з точки зору фармакологічного лікування.

Імовірність розвитку застійної серцевої недостатності становить приблизно 1–2 % при кумулятивній дозі 300 мг/м 2  і повільно зростає при збільшенні загальної кумулятивної дози до 450–550 мг/м 2 . При подальшому збільшенні дози ризик розвитку застійної серцевої недостатності швидко зростає, тому рекомендовано не перевищувати максимальну кумулятивну дозу 550 мг/м 2 .

Фактори ризику розвитку кардіотоксичності включають активні або латентні серцево-судинні захворювання, раніше проведену або супутню лучеву терапію середостіння чи перикардіальної зони, попередню терапію іншими антрациклінами або антраценедіонами, одночасно застосування препаратів, що мають здатність пригнічувати скорочувальну функцію. У цих випадках не слід перевищувати максимальної сукупної дози – 400 мг/м 2  площі поверхні тіла. Функцію серця слід особливо ретельно контролювати у пацієнтів, які отримують високі кумулятивні дози, а також які мають фактори ризику. Однак доксорубіцин може спричинити виникнення проявів кардіотоксичності та при застосуванні низьких кумулятивних доз за наявності або навіть відсутності зазначених факторів ризику.

Існує імовірність того, що токсичне вплив доксорубіцину та інших антрациклінів або антраценедіонів може бути адитивним.

Повідомлялося про розвиток тяжкої аритмії під годину або за кілька годин після введення доксорубіцину.

Мієлосупресія.

При терапії доксорубіцином, як і всіма цитостатиками, може спостерігатися пригнічення функції кісткового мозку. Перед шкірним циклом та в період застосування доксорубіцином необхідний моніторинг гематологічних показників, включаючи лейкоцитарну формулу. Дозозалежна зворотна лейкопенія та/або гранулоцитопенія (нейтропенія) є основними проявами гематологічного токсичного впливу доксорубіцину та найчастішою гострою дозообмежуючою токсичністю препарату. Пригнічення функції кісткового мозку, спричинене застосуванням доксорубіцину гідрохлориду, насамперед впливає на показники рівня лейкоцитів. Рівень лейкоцитів потребує ретельного моніторингу, оскільки тяжке порушення функції кісткового мозку може призвести до виникнення суперінфекцій та кровотеч.

Лейкопенія та нейтропенія, як правило, досягають максимуму на 10–14-й день після введення препарату; кількість лейкоцитів/нейтрофілів повертається до норми у більшості випадків на 21-й день. Терапію доксорубіцином не можна розпочинати або продовжувати, якщо кількість полінуклеарних гранулоцитів менша за 2000/мм 3 . При лікуванні гострого лейкозу ця межа, залежно від обставин, може бути нижчою.

Також можуть виникати тромбоцитопенія і анемія. тяжкого ступеня необхідно зменшити дозу або припинити введення.

Потрібно забезпечити догляд для того, щоб можна було швидко та ефективно лікувати серйозні інфекції та/або епізоди кровотечі. Наявні інфекції слід лікувати до того, як розпочнеться терапія доксорубіцином.

Вторинний лейкоз із прелейкемічною фазою або без неї відмічався у пацієнтів, які лікувалися антрациклінами (у тому числі доксорубіцином). Вторинний лейкоз частіше розвивається у разі застосування лікарських засобів у комбінації з ДНК-пошкоджуючими антинеопластичними засобами (наприклад, алкілуючими агентами, похідними платини) або лучевою терапією, у разі ускладнень при попередньому лікуванні цитотоксичними препаратами або при підвищенні доз антрациклінів. При таких лейкозах латентний період може тривати від 1 до 3 років. Необхідний регулярний контроль гематологічних показників.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту.

Доксорубіцин має еметогенні властивості.

Примітка. Доксорубіцин не слід застосовувати у разі запалення, утворення язв або діареї.

Вторинні новоутворення у ротовій порожнині.

Були повідомлення про дуже рідкісні випадки раку ротової порожнини у пацієнтів, які проходили тривалу (більше 1 року) терапію доксорубіцином або отримували сукупну дозу препарату, що перевищувала 720 мг/м 2 . Випадки вторинного раку ротової порожнини діагностували як під час лікування доксорубіцином, так і протягом 6 років після застосування останньої дози. Пацієнтів слід регулярно обстежувати на наявність язви ротової порожнини або будь-якого дискомфорту, який може свідчити про вторинний рак ротової порожнини.

Шкірні реакції у місці введення (екстравазація).

Флебосклероз може виникати при введенні в малі вені або при повторному введенні в одну і ту ж вену. Суворе дотримання встановленого способу введення знижує ризик флебіту/тромбофлебіту в місці введення.

Екстравазація доксорубіцину під час внутрішньовенної ін'єкції може спричинити локальний біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипів, тяжкий целюліт), некроз, лімфангіт та тромбофлебіт.

Відчуття печіння навколо місця введення голки свідчить про крововилив. Якщо відбувається екстравазація, ін'єкцію або інфузію слід негайно припинити. Канюлю слід залишити на деяку годину та видалити після короткої аспірації. Повторне введення слід розпочати до іншого судину.

У разі виникнення екстравазації рекомендується внутрішньовенна інфузія дексразоксану не пізніше ніж через 6 годин після екстравазації. Рекомендації щодо дозування, а також інша інформація щодо застосування дексразоксану наведені в інструкції для медичного застосування лікарського засобу з цим діючим речовиною. У разі наявності протипоказань до застосування дексразоксану, рекомендується місцеве застосування 99 % диметилсульфоксиду на поверхні, яка вдвічі перевищує розмір ураженої поверхні (4 краплі на шкіру на 10 см 2  поверхні тіла); процедуру слід проводити тричі на день протягом періоду не менше 14 днів. У разі потреби слід проводити очищення рані. У зв'язку з антагоністичним механізмом поверхню слід охолодити після застосування диметилсульфоксиду (звуження судин у порівнянні з розширенням сосудів) для зменшення болю. Доцільність застосування інших заходів не визначена.

Порушення функції печінки.

Оскільки доксорубіцин екскретується переважно з жовчю, за наявності порушень функції печінки або печінкової недостатності виведення доксорубіцину може замедлюватись, а токсичні ефекти – посилюватись. Тому перед початком і в процесі терапії рекомендується проводити функціональні печінкові тести (визначати рівні аланінамінотрансферази, аспартатамінотрансферази, лужної фосфатази та білірубіну). Пацієнтам із тяжкою формою порушення функції печінки не слід назначати доксорубіцин. Повідомлялося про серйозну гепатотоксичність, яка іноді призводила до смерті у пацієнтів, які попередньо отримували радіаційну терапію у медіастинальній ділянці.

Контролює рівень сечової кислоти у сироватці крові.

Як і при лікуванні іншими антинеопластичними препаратами, при терапії доксорубіцином швидкий лізис опухоли може спричинити гіперурикемію з розвитком гострої подагри або уратної нефропатії. У разі гіперурикемії необхідно розпочати антигіперурикемічну терапію.

Необхідно регулярно контролювати рівень сечової  кислоти в крові.

Пацієнти з порушенням функції почок можуть потребувати зниження дози.

Зміна забарвлення січі.

Пацієнтів слід попереджати, що доксорубіцин може забарвлювати січу у червоний колір, особливо вскоре після введення. Це не повинно викликати у них тривогу.

Променева терапія.

Особливої ??обережності слід дотримуватися щодо пацієнтів, яким проводилася лучева терапія раніше, проводитися на даний час спільно з застосуванням доксорубіцину або планується проводитись надалі. Ці пацієнти мають особливий ризик розвитку місцевих реакцій у ділянці опромінення (анамнестичний радіаційний феномен). У зв'язку з цим повідомлялося про тяжкі, іноді летальні випадки гепатотоксичності (ураження печінки). У пацієнтів, які раніше отримували лучеву терапію у медіастинальній ділянці, посилюється кардіотоксичність доксорубіцину. У такому випадку максимальна кумулятивна доза доксорубіцину не повинна перевищувати 400 мг/м 2  площі поверхні тіла.

Комбінації з іншими протиопухлинними засобами.

Доксорубіцин може потенціювати токсичність інших протиопухлинних препаратів. Повідомлялося про випадки загострення геморагічного циститу, спричиненого циклофосфамідами, та посилення гепатотоксичності 6-меркаптопурину. Також відзначалося токсичне вплив променевої терапії (на міокард, слизові оболонки, шкіру та печінку).

Як і в разі застосування інших цитотоксичних засобів, при застосуванні доксорубіцину іноді відзначалися випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (деколи летальні).

Канцерогенез, мутагенез, порушення фертильності. Доксорубіцин виявляв генотоксичні та мутагенні властивості у тестах in vitro та in vivo.

У жінок доксорубіцин може спричиняти безпліддя протягом години застосування препарату. Доксорубіцин може спричиняти аменорею. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Доксорубіцин виявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія чи азооспермія можуть бути постійними; однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки в період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції. Чоловікам, що проходять лікування доксорубіцином, не рекомендується намагатися зачати дитину під годину та протягом 6 місяців після лікування. Слід проконсультуватися про можливість кріоконсервації сперми до початку лікування через можливість необоротного безпліддя внаслідок терапії доксорубіцином. Жінки не повинні вагітніти під годину і протягом 6 місяців після лікування.

Інше. Іноді можливі випадки тромбофлебіту та тромбоемболічних явищ, у тому числі емболії легеневих артерій (іноді летальні). Доксорубіцин може викликати гіперурикемію як наслідок екстенсивного катаболізму пуринів, що супроводжує швидкий лізис неопластичних клітин (синдром лізису опухоли), спричинений препаратом. Тому після початку лікування слід визначити рівень сечової кислоти, калію, фосфату кальцію та креатиніну у крові. Гідратація, алкалізація січі та профілактика гіперурикемії алопуринолом можуть звести до мінімуму імовірність ускладнень синдрому лізису клітин.

Вакцинація Застосування живих чи живих ослаблених вакцин у пацієнтів із послабленим імунітетом внаслідок хіміотерапії, в тому числі доксорубіцином, може призвести до серйозних чи летальних інфекцій. Слід уникнути щеплення живою вакциною у пацієнтів, які застосовують доксорубіцин. Нейтралізована або інактивована вакцина може бути призначена, але відповідь на таку вакцинацію може бути слабкою.

Додаткові застереження щодо інших способів застосування.

Внутрішньоміхурове введення доксорубіцину може призвести до виникнення симптомів хімічного циститу (таких як дизурія, поліурія, ноктурія, утруднене сечовипускання, гематурія, відчуття дискомфорту у ділянці січового міхура, некроз стінки міхура) та спазму сечового (наприклад, при обструкції уретри через об'ємні внутрішньоміхурові опухоли).

Внутрішньоміхурове введення протипоказане при опухолях, які проникли у сечовий міхур (окрім T1).

Введення у сечовий міхур не показане пацієнтам із інвазивними опухолами із проникненням у стінку січового міхура, інфекційними захворюваннями сечовивідних шляхів, запальними захворюваннями січового міхура.

Цей лікарський засіб містить близько 133,8 мг натрію на 1 м 2  площі поверхні тіла.

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Протипоказане. Є підстави вважати, що доксорубіцин може спричиняти серйозні вади розвитку плода, тому його не можна застосовувати у період вагітності. Дослідження репродуктивної токсичності на тваринах показали, що доксорубіцин є тератогенним, фето- та ембріотоксичним.

Жінки репродуктивного віку / контрацепція у чоловіків та жінок.  Через генотоксичний потенціал доксорубіцину жінки репродуктивного віку повинні уникнути вагітності, використовуючи ефективні методи контрацепції протягом періоду лікування та 7 місяців після закінчення лікування. Чоловіки, яких лікують доксорубіцином, та їх статеві партнерки репродуктивного віку повинні бути поінформовані про необхідність використання ефективних методів контрацепції протягом періоду лікування та щонайменше 4 місяці після прийому останньої дози.

Доксорубіцин проникає у материнське молоко, тому його застосування у період годування груддю протипоказане.

Доксорубіцин може спричиняти аменорею та безпліддя. Овуляція та менструальний цикл повертаються до норми після завершення терапії, хоча можливе передчасне настання менопаузи.

Дослідження на тваринах показали токсичне вплив доксорубіцину на чоловічі статеві органи (атрофія яєчок, дифузна дегенерація сім'яних канальців та гіпозооспермія).

Доксорубіцин виявляє мутагенні властивості і може спричиняти пошкодження хромосом у сперматозоїдах людини. Олігоспермія або азооспермія можуть бути необоротними однак повідомлялося, що кількість сперматозоїдів у деяких випадках поверталася до норми. Це може відбуватися через кілька років після завершення терапії. Чоловіки в період лікування доксорубіцином повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами.

Вплив доксорубіцину на здатність керувати автотранспортом або іншими механізмами не встановлений. Якщо у пацієнта спостерігаються такі побічні ефекти, як запаморочення, тошнота чи блювання, йому не слід керувати автотранспортом чи іншими механізмами.

Виключно для внутрішньовенного та внутрішньоміхурового застосування.

Перш ніж вводити іглу, слід дати флакону нагрітися до кімнатної температури.

Лікування доксорубіцином має здійснюватися під контролем кваліфікованого лікаря, який має досвід проведення цитотоксичної терапії в умовах лікувально-діагностичних закладів. Крім того, рекомендується, щоб під час лікування пацієнти перебували під ретельним наглядом.

З огляду на ризик розвитку кардіоміопатії, що може загрожувати життю пацієнта, перед шкірним застосуванням препарату слід зважувати ризик та користь для кожного окремого пацієнта.

До початку терапії доксорубіцином рекомендується провести оцінку функції печінки шляхом визначення рівнів АСТ, АЛТ, лужної фосфатази та білірубіну. Також слід контролювати функцію почок.

Аналіз ФВЛШ за допомогою ультразвукового обстеження чи сцинтиграфії міокарда слід проводити для оцінки діяльності серця пацієнта. Ці обстеження проводять до початку лікування та під час лікування (щоразу після збільшення кумулятивної дози приблизно на 100 мг/м 2  поверхні тіла) (див. розділ «Особливості застосування»).

Внутрішньовенне введення доксорубіцину має здійснюватися з особливою обережністю.

Доксорубіцин вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії із вільним потоком рідини протягом 3–5 хвилин, використовуючи для розведення розчин натрію хлориду для ін'єкцій чи 5 % розчин глюкози.

Цей метод введення мінімізує ризик виникнення тромбофлебіту або перивенозних крововиливів, що можуть призвести до виникнення таких серйозних місцевих реакцій, як запалення підшкірної клітковини, утворення пухірів та некрозу тканин.

Доксорубіцин також можна вводити внутрішньовенно у вигляді болюсної ін'єкції протягом кількох хвилин, у вигляді короткострокових інфузій тривалістю до 1 години або у вигляді безперервної інфузії протягом максимум 24 годин. Введення шляхом струменевої ін'єкції не рекомендовано через ризик екстравазації, що може відбуватися навіть за наявності адекватного зворотного току крові при аспірації через іглу.

Доксорубіцин не слід вводити внутрішньом'язово, підшкірно, перорально чи інтратекально.

Внутрішньовенне введення.

Зазвичай доза доксорубіцину розраховується на основі площі поверхні тіла (мг/м 2 ). Схема дозування доксорубіцину може бути різною, залежно від певної схеми лікування (наприклад: монотерапія, комбінація з іншими цитотоксичними препаратами, комплексне лікування, що складається з хіміотерапії, хірургічного втручання, лучової терапії та гормонального лікування), а також залежно від показань до застосування (солідна пухлина).

Монотерапія

Рекомендована стандартна доза доксорубіцину становить 60–75 мг/м 2  площі поверхні тіла у вигляді одноразової внутрішньовенної дози кожних 3 тижнів або у вигляді окремих доз, що вводяться внутрішньовенно протягом 2–3 календарних днів з інтервалами у 21 день.

Схеми застосування та дози повинні бути адаптовані відповідно до протоколів застосування. Для отримання більш детальної інформації, будь ласка, скористайтесь національними протоколами.

Комбінована терапія

Якщо препарат застосовувати у комбінації з іншими протиопухлинними засобами, то може бути необхідним зменшення дози до 30–60 мг/м 2  кожні 3–4 тижні.

Максимальна кумулятивна доза:

Не можна перевищувати максимальної кумулятивної дози доксорубіцину 450–550 мг/м 2  площі поверхні тіла, враховуючи застосування супутніх лікарських засобів, таких як даунорубіцин.

Для пацієнтів, які попередньо отримали опромінення медіастинальної ділянки та/або серця, попередньо лікувалися алкілуючими препаратами, та для інших пацієнтів з високим ступенем ризику 400 мг/м 2  площі поверхні тіла. У таких пацієнтів слід регулярно контролювати функцію серця.

Корекція доз для особливих груп пацієнтів

Пацієнти з ослабленим імунітетом

Пацієнтам з ослабленим імунітетом дозу слід зменшити. Альтернативна доза становить 15-20 мг/м 2  площі поверхні тіла на тиждень.

Пацієнти з порушенням функції печінки

При порушенні функції печінки дозу доксорубіцину слід зменшити як показано у таблиці:

Рівні білірубіну у сироватці крові

Рекомендована доза

20-50 мкмоль/л

½ від звичайної дози

> 50-85 мкмоль/л

¼ від звичайної дози

Застосовувати доксорубіцин пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки протипоказано (див. розділ «Протипоказання».

Пацієнти з порушенням функції нірок

Пацієнтам з почечною недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) < 10 мл/хв) застосовують лише 75 % рекомендованої дози.

Пацієнти з ризиком серцевої недостатності

Для пацієнтів з підвищеним ризиком кардіотоксичності слід розглянути можливість терапії у вигляді одноразової дози 24-годинної безперервної інфузії замість ін'єкції. Це може зменшити кардіотоксичність без зниження ефективності терапії. У таких пацієнтів слід вимірювати фракцію вікіду перед шкірним курсом лікування.

Пацієнти зі зниженим мієлоїдним резервом

Для пацієнтів, які отримували мієлосупресивну терапію в анамнезі, дози можна зменшувати через недостатність мієлоїдного резерву.

Пацієнти з надмірною масою тіла

Для пацієнтів з надмірною масою тіла рекомендується зменшити початкову дозу або продовжити інтервал між застосуванням доз.

Пацієнти похилого віку (≥ 65 років)

Для пацієнтів похилого віку доза може бути знижена.

Внутрішньоміхурове введення.

Доксорубіцин застосовується для внутрішньоміхурового введення з метою лікування поверхневого раку січового міхура та для запобігання рецидиву після трансуретральної резекції. Рекомендована доза препарату для внутрішньоміхурового лікування поверхневого раку січового міхура становить 30–50 мг у 25–50 мл фізіологічного розчину на інстиляцію. Оптимальна концентрація становить приблизно 1 мг/мл. Розчин повинен залишатися у січовому міхурі протягом 1–2 годин. Протягом цієї години пацієнту слід змінювати положення тіла на 90 градусів кожних 15 хвилин. Для уникнення небажаного розведення доксорубіцину січою пацієнт повинен утримуватися від споживання рідини протягом 12 годин до інстиляції (це повинно зменшити виділення січі приблизно до 50 мл/год). Інстиляції препарату можна повторювати з інтервалом від 1 тижня до 1 місяця, залежно від того, чи є лікування терапевтичним чи профілактичним.

Діти.

Препарат застосовувати з народження.

У зв'язку з істотним ризиком кардіотоксичності доксорубіцину для дітей, сукупні максимальні дози встановлюються залежно від віку пацієнта. Для дітей (< 12 років) максимальна сукупна доза зазвичай становить 300 мг/м 2 , тоді як для підлітків (> 12 років) максимальна сукупна доза становить 450 мг/м 2 . Для немовлят максимальна сукупна доза залишається невизначеною, оскільки очікується значно нижчий поріг переносимості.

Дози для дітей повинні бути зменшені, оскільки діти мають підвищений ризик кардіотоксичності, особливо віддаленої кардіотоксичності.

Слід передбачити ризик мієлотоксичності, пік якої досягається через 10–14 днів після початку лікування. Додаткову інформацію див. у чинних протоколах лікування та науковій літературі.

Дуже високі разові дози доксорубіцину можуть спричинити серцеву недостатність, включаючи стенокардію, інфаркт міокарда протягом 24 годин, а також тяжку мієлосупресію (переважно лейкопенію та тромбоцитопенію), що, як правило, розвивається через 10-14 днів після застосування.

Загострення передозування доксорубіцину призводить також до токсичного впливу на шлунково-кишковий тракт (переважно до мукозиту).

Слід ретельно контролювати стан пацієнтів, а в разі появи симптомів серцевої недостатності застосування доксорубіцину слід негайно припинити.

Лікування мієлосупресії слід проводити лише в умовах стаційару. Лікування в таких випадках може потребувати переливання крові та антибіотикотерапії. Пацієнта необхідно перемістити у стерильну кімнату.

Гемодіаліз у разі передозування неефективний. Специфічний антидот доксорубіцину невідомий.

Тривала інтоксикація при кумулятивній дозі понад 550 мг/м 2  збільшує ризик розвитку кардіоміопатії та може призвести до серцевої недостатності, яку слід лікувати за загальноприйнятими правилами. Віддалена серцева недостатність може проявитися аж через 6 місяців після передозування.

Лікування доксорубіцином часто спричиняє побічні реакції, і деякі з цих реакцій досить тяжкі, тому потрібне ретельне спостереження за станом пацієнта. Частота та вид побічних реакцій залежать від швидкості введення та дози препарату.

Дозолімітуючим токсичним ефектом є пригнічення функції кісткового мозку, але в більшості випадків воно має мінучий характер.

Клінічними проявами тяжкої токсичної дії доксорубіцину на функцію кісткового мозку та гематологічну систему можуть бути гарячка, інфекції, сепсис/септицемія, септичний шок, кровотеча, гіпоксія тканин чи смерть.

Тошнота, блювання та алопеція спостерігаються майже у всіх пацієнтів.

Екстравазація доксорубіцину може спричинити місцевий біль, тяжке ураження тканин (утворення пухирчастих висипів, тяжкий целюліт), некроз та тромбофлебіт (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні доксорубіцину, класифіковано за системами органів та частотою виникнення.

Частоту виникнення побічних реакцій оцінюють таким чином:

дуже часті (≥ 1/10);

частини (≥ 1/100 до < 1/10);

нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100);

поодинокі (≥ 1/10 000 до < 1/1000);

рідкісні (< 1/10 000);

невідомо (не можна оцінити з наявних даних).

Інфекції та інвазії.

Дуже часті: інфекції; часті: сепсис, септицемія; нечасті: септичний шок.

Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кісти та поліпі).

Нечасті: гострий лімфолейкоз, гострий мієлоїдний лейкоз.

З боку системи крові та лімфатичної системи.

Дуже часті: мієлосупресія*, зокрема лейкопенія, нейтропенія, фебрильна нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія, тканинна гіпоксія чи летальний наслідок?; нечасті: вторинний мієлоїдний лейкоз.

З боку імунної системи.

Поодинокі: ангіоневротичний набряк повік та мови з дихальною недостатністю; рідкісні: анафілаксія.

З боку метаболізму та харчування.

Дуже часті: анорексія; часті: дегідратація; рідкісні: гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпонатріємія; невідомо: синдром лізису опухолей

З боку органів зору.

Частини: кон'юнктивіт; невідомо: посилене сльозовиділення, нечіткість зору, кератит

З боку серцевої системи.

Дуже часті: кардіотоксичність**; часті: конгестивна (дилатаційна) кардіоміопатія із загрозою для життя (після кумулятивної дози 550 мг/м 2 ), синусова тахікардія, вентрикулярна тахікардія, тахіаритмія, суправентрикулярна та вентрикулярна екстрасистолі, брадикардія, шлуночка; рідкісні: неспецифічні зміни на ЕКГ (зміни ST, низький вольтаж, подовження інтервалу QT), окремі випадки аритмії із загрозою для життя, гостра лівошлуночкова недостатність, перикардит, синдром перикардиту/міокардиту з летальними наслідками, атріовентрикулярна блокада, блока.

Повідомлялося про виникнення кардіоміопатії.

З боку судинної системи.

Дуже часті: тромбофлебіт; часті: кровотеча, флебіт; нечасті: тромбоемболія; поодинокі: шок; невідомо: приплив крові.

З боку системи дихання, органів грудної клітки та середостіння.

Поодинокі: порушення дихання, набряк слизової оболочки носа, прискорене дихання, задишка, лучевий пневмоніт**** невідомо: бронхоспазм.

З боку травного тракту

Дуже часті: порушення зі боку шлунково-кишкового тракту***, в т.ч. тошнота та блювання, діарея, мукозит, стоматит, езофагіт; часті: біль у животі або відчуття печіння; нечасті: гастроінтестинальна кровотеча, коліт, ерозивний гастрит, некроз товстої кишки з масивною кровотечею та тяжкими інфекціями у разі супутнього введення доксорубіцину та цитарабіну; рідкісні: язви слизової оболочки (ротова порожнина, глотка, стравохід, шлунково-кишковий тракт); гіперпігментація слизової оболочки порожнини рота

З боку гепатобіліарної системи.

Невідомо: гепатотоксичність (іноді із розвитком цирозу), тимчасове підвищення рівня печінкових ферментів, трансаміназ, підвищення рівня загального білірубіну.

З боку шкіри та підшкірних тканин

Дуже часті: алопеція (у більшості випадків дозозалежна та зворотна), оніхоліз, почервоніння (еритема), фотосенсибілізація, екзантема, локальна токсичність; часті: місцеві реакції гіперчутливості у зоні опромінення (анамнестичний радіаційний феномен), свербіж, гіперпігментація шкіри та нігтів, кропив'янка; поодинокі: екстравазація (може призводити до тяжкого целюліту, утворення пухірів, тромбофлебіту, лімфангіту та місцевого некрозу тканин); рідкісні: акральна еритема, долонно-підошовна еритродизестезія; невідомо: старий кератоз.

З боку опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Рідкісні: генералізована міастенія; невідомо: артралгія.

З боку нірок та сечовидільної системи.

Дуже часті: забарвлення січі у червоний колір через 1–2 дні після введення; часті: після внутрішньоміхурового введення: цистит зі скаргами на дизурію, везикальне подразнення, уретральне подразнення, поліурію, ніктурію, странгурію, полакіурію, гематурію, спазми січового міхура, некрози, геморрагічний цистит; рідкісні: гостра ниркова недостатність (окремі випадки), гіперурикемія та подальша січокисла нефропатія внаслідок масивного лізису опухоли.

З боку репродуктивної системи.

Невідомо: аменорея, олігоспермія чи азоспермія.

Ефекти загального характеру та реакції у місці введення.

Дуже частігарячка, астенія, озноб; часті: реакції у місці введення (еритематозні реакції по ходу вені, біль, флебіт, флебосклероз); поодинокі: запаморочення; рідкісні: загальне нездужання.

Обстеження.

Дуже часті: безсимптомне зниження фракції викиду лівого шлуночка, відхилення показників ЕКГ від норми, зміни рівнів трансаміназ, збільшення маси тіла¹.

Хірургічні та медичні процедури.

Невідомо: ушкодження, спричинені опроміненням (шкіра, легені, стравохід, слизова оболонка шлунка, серце), які вже загоюються, після введення доксорубіцину можуть виникати знову.

З боку нервної системи. Парестезія, сонливість, периферична нейропатія, головний біль, запаморочення, безсоння, тривожність, депресія, невралгія, летаргія, периферична сенсорна нейропатія, порушення смаку.

1 У жінок з ранніми стадіями раку молочної залози, які отримують ад'ювантну терапію доксорубіцином (дослідження NSABP B-15).

Побічні ефекти, зареєстровані під час терапії доксорубіцином, в основному є зворотними.

*Одним із дозообмежуючих ефектів є пригнічення функції кісткового мозку, яке може бути тяжким. Це виявляється головним чином у зменшенні рівня лейкоцитів. Лейкопенія спостерігалася майже у 75 % пацієнтів із відповідним резервом кісткового мозку, які отримували лікування із застосуванням дози препарату 60 мг/м 2  площі поверхні тіла кожен 21 день. Крім того, з меншою частотою повідомлялося про тромбоцитопенію, нейтропенію та анемію. Спостерігалися також суперінфекції (дуже часто) та кровотечі у зв'язку з пригніченням функції кісткового мозку. Пікове пригнічення функції кісткового мозку зазвичай спостерігається на 10–14 день після введення доксорубіцину і в більшості випадків між 21-м та 28-м днем ??спостерігається його зменшення. Тромбоцитопенія або анемія, якщо вони виникають, спостерігаються в цей самий період, але зазвичай вони є менш тяжкими.

**Доксорубіцин є кардіотоксичним. Ризик виникнення кардіотоксичних побічних ефектів підвищений під час та після терапії із застосуванням опромінення в медіастинальній зоні, після попереднього лікування із застосуванням потенційно кардіотоксичних засобів (наприклад антрациклінів, циклофосфамідів), а також у пацієнтів віком понад 70 років та віком до 15 років, а також пацієнтів

***Доксорубіцин має сильний еметогенний ефект; відносно тяжка тошнота та блювання виникає приблизно у 80 % пацієнтів у перший день лікування та пізніше.

****Лучовий пневмоніт з летальним наслідком спостерігався під час дослідження системної комбінованої хіміотерапії доксорубіцину з метотрексатом та циклофосфамідами. У разі розвитку диспное його слід спочатку розглядати як ознаку антрациклін-індукованого кардіомускулярного порушення.

Крім того, в окремих випадках повідомлялося про міастенію.

2 роки.

Зберігати в оригінальній упаковці за температури 2–8 °С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Не можна допускати контакту препарату з будь-якими лужними розчинами, оскільки це спричиняє гідроліз доксорубіцину.

Без проведення досліджень сумісності Доксорубіцин «Ебеве» не слід змішувати з іншими препаратами. Особливо його не слід змішувати з гепарином та 5-фторурацилом, оскільки при цьому може утворюватися осад.

По 5 мл (10 мг), 25 мл (50 мг), 50 мл (100 мг) або 100 мл (200 мг) у флаконі з коричневого скла з пробкою з каучуку та алюмінієвим обтискним колпачком; 1 флакон у картонній коробці.

За рецептом.