ЛуциБрига LuciDriga 180мг №30 (бригатиниб)

діюча речовина: brigatinib;

• 1 таблетка містить 30 мг або 90 мг або 180 мг бригатинібу;

допоміжні речовини: лактоза, моногідрат; целюлоза мікрокристалічна (РН-102); натрію крохмальгліколят (тип А); кремнію діоксид колоїдний гідрофобний; магнію стеарат (рослинного походження);

плівкова оболонка: Оpadry II білий*.

* Склад Оpadry II білого: тальк, поліетиленгліколь, полівініловий спирт, титану діоксид (Е171).

Пігулки, покриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості:

• таблетка, покрита плівковою оболонкою, по 30 мг: кругла, від білого до майже білого кольору з тисненням U3 з одного боку та без тиснення з іншого боку;
• таблетка, покрита плівковою оболонкою, по 90 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням U7 з одного боку та без тиснення з іншого боку;
• таблетка, покрита плівковою оболонкою, по 180 мг: овальна, від білого до майже білого кольору з тисненням U13 з одного боку та без тиснення з іншого боку.

Антинеопластичні та імуномодулюючі засоби. Протипухлинні засоби. Інші неопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Брігатиніб.

Код ATX L01E D04

Фармакодинаміка .

Механізм дії. Алунбриг є інгібітором тирозинкінази, мішенями якого є кіназа анапластичної лімфоми (ALK), c-ros онкоген 1 (ROS1) та інсуліноподібний рецептор фактора росту 1 (IGF-1R). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб пригнічував аутофосфорилювання ALK та ALK-опосередковане фосфорилювання низхідного сигнального білка STAT3.

У дослідженнях in vitro бригатиніб інгібував проліферацію клітинних ліній, що експресують рекомбінантні білки EML4-ALK та NPM-ALK, та продемонстрував дозозалежне інгібування ксенотрансплантатного росту EML4-ALK-позитивного недрібноклітинного раку легень (НІКРЛ). У дослідженнях in vitro та in vivo бригатиніб пригнічував життєздатність клітин, що експресують мутантні форми EML4-ALK, асоційовані з резистентністю до інгібіторів ALK, включаючи G1202R та L1196M.

Кардіоелектрофізіологія. У дослідженні 101 при застосуванні лікарського засобу Алунбриг потенціал подовження інтервалу QT оцінювався у 123 пацієнтів із прогресуючими злоякісними новоутвореннями після застосування бригатинібу у дозах від 30 до 240 мг один раз на добу. Максимальна середня зміна QTcF (інтервалу QT, скоригованого за формулою Фрідериція) від вихідного рівня становила менше 10 мс. Аналіз QT-експозиції не вказав на подовження інтервалу QTc, що залежить від концентрації.

Клінічна ефективність та безпека.

ALTA 1L. Безпека та ефективність Алунбрига оцінювалася в рандомізованому (1:1), відкритому багатоцентровому дослідженні ALTA 1L у 275 дорослих пацієнтів з прогресуючим ALK-позитивним НІКРЛ, який раніше не отримував цільову терапію ALK. Критерії відбору дозволяли зараховувати пацієнтів з підтвердженою транслокацією ALK на підставі результатів тестування місцевого стандарту та функціонального статусу (ФС) 0–2 за ECOG. У дослідження були включені пацієнти, які раніше пройшли не більше 1 курсу хіміотерапії місцевопоширеного або метастатичного раку. Неврологічно стабільні пацієнти з лікованими або нелікованими метастазами центральної нервової системи (ЦНС), включаючи лептоменінгеальні метастази, також були залучені. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень, медикаментозного пневмоніту або променевого пневмоніту було виключено.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання Алунбригу в дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу (N = 137) або кризотинібу в дозі 250 мг перорально двічі на добу (N = 138). Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) та попередньою хіміотерапією з приводу місцевопоширеного або метастатичного захворювання (так/ні).

Пацієнтам групи застосування кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перехресне переведення до групи лікування Алунбригом. З усіх 121 пацієнтів, які були рандомізовані до групи прийому кризотинібу та припинили досліджуване лікування до моменту остаточного аналізу, 99 (82%) отримували подальшу терапію ALK інгібіторами тирозинкінази. Вісімдесят (66%) пацієнтів, рандомізованих до групи застосування кризотинібу, отримували подальше лікування Алунбригом, включаючи 65 (54%) осіб, переведених на інше лікування у дослідженні.

Головною кінцевою точкою була виживання без прогресування (ВБП), оцінювана незалежним комітетом з оцінки у сліпому режимі (BIRC) з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, ред. 1.1). Додаткові показники результату, що оцінюються BIRC, включали підтверджену частоту об'єктивної відповіді (ЧОВ), тривалість відповіді (ТВ), час до відповіді, частоту контролю захворювання (ЧКЗ), внутрішньочерепну ЧОВ, внутрішньочерепну ВБП та внутрішньочерепну ТБ. Наслідки, які оцінювали дослідники, включали ВБП та загальне виживання.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA 1L: медіана віку 59 років (діапазон від 27 до 89; 32% були у віці 65 років і старші), 59% належали до європеоїдної раси, а 39% - до монголоїдної раси, 55% G, 58% ніколи не курили, 93% мали захворювання IV стадії, 96% мали аденокарцин, 30% мали метастази в мозок на початковому рівні, 14% раніше проходили променеву терапію головного мозку, а 27% раніше отримували хіміотерапію. Ділянки погрудного метастазування включали головний мозок (30% пацієнтів), кістки (31% пацієнтів) та печінку (20% пацієнтів). Середня відносна інтенсивність дози Алунбріга становила 97%, а кризотинібу – 99%.

При первинному аналізі, проведеному при середній тривалості спостереження, що становила 11 місяців, у групі застосування Алунбрига, у дослідженні ALTA 1L було досягнуто первинної кінцевої точки, а саме статистично значущого поліпшення показника ВБП за оцінкою BIRC.

Проміжний аналіз ефективності, визначений протоколом, на дату припинення збору даних 28 червня 2019 р. був проведений за медіаною тривалості спостереження 24,9 місяця у групі застосування Алунбригу. Медіана ВБП за оцінкою BIRC у популяції ITT становила 24 місяці у групі застосування Алунбрига та 11 місяців у групі прийому кризотинібу (співвідношення ризиків 0,49 [95% ДІ (0,35, 0,68)], p

Нижче наведено результати остаточного аналізу, визначеного протоколом, з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 р. при медіані подальшого спостереження 40,4 місяці у групі застосування Алунбригу.

Показник ефективності

Алунбріг

N = 137

Кризотиніб

N = 138

Медіана тривалості спостереження (місяців)

40,4

(діапазон: 0,0-52,4)

15,2

(діапазон: 0,1-51,7)

Первинні параметри ефективності

ВБП (BIRC)

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

73 (53,3%)

93 (67,4%)

Прогресуюче захворювання, n(%)

66 (48,2%) b

88 (63,8%) c

Смерть, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (18,5, 43,2)

11,1 (9,1, 13,0)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,48 (0,35, 0,66)

Логрангове р-значенняc

< 0,0001

Вторинні параметри ефективності

Підтверджений показник об'єктивної відповіді (BIRC)

Респонденти, n (%)

(95% ДІ)

102 (74,5%)

(66,3, 81,5)

86 (62,3%)

(53,7, 70,4)

p-значенняc,d

0,0330

Повна відповідь, %

24,1%

13,0%

Часткова відповідь, %

50,4%

49,3%

Тривалість підтвердженої відповіді (BIRC)

Медіана, місяці (95% ДІ)

33,2 (22,1, ПЗ)

13,8 (10,4, 22,1)

Загальне виживання

Кількість випадків, n(%)

41 (29,9%)

51 (37,0%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

АЛЕ (АЛЕ, АЛЕ)

АЛЕ (АЛЕ, АЛЕ)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,81 (0,53, 1,22)

Логрангове р-значенняd

0,3311

Загальне виживання через 36 місяців

70,7%

67,5%

  Таблиця 1: Результати оцінки ефективності, отримані у випробуванні ALTA IL (популяція ITT (популяція для оцінки всіх рандомізованих пацієнтів))  

Показник ефективності

Алунбріг

N = 137

Кризотиніб

N = 138

Медіана тривалості спостереження (місяців)

40,4

(діапазон: 0,0-52,4)

15,2

(діапазон: 0,1-51,7)

Первинні параметри ефективності

ВБП (BIRC)

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

73 (53,3%)

93 (67,4%)

Прогресуюче захворювання, n(%)

66 (48,2%) b

88 (63,8%) c

Смерть, n (%)

7 (5,1%)

5 (3,6%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (18,5, 43,2)

11,1 (9,1, 13,0)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,48 (0,35, 0,66)

Логрангове р-значенняc

< 0,0001

Вторинні параметри ефективності

Підтверджений показник об'єктивної відповіді (BIRC)

Респонденти, n (%)

(95% ДІ)

102 (74,5%)

(66,3, 81,5)

86 (62,3%)

(53,7, 70,4)

p-значенняc,d

0,0330

Повна відповідь, %

24,1%

13,0%

Часткова відповідь, %

50,4%

49,3%

Тривалість підтвердженої відповіді (BIRC)

Медіана, місяці (95% ДІ)

33,2 (22,1, ПЗ)

13,8 (10,4, 22,1)

Загальне виживання

Кількість випадків, n(%)

41 (29,9%)

51 (37,0%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

АЛЕ (АЛЕ, АЛЕ)

АЛЕ (АЛЕ, АЛЕ)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,81 (0,53, 1,22)

Логрангове р-значення d

0,3311

Загальне виживання через 36 місяців

70,7%

67,5%

BIRC – Незалежний комітет з оцінки у сліпому режимі; АЛЕ – не оцінюється; ДІ - Довірчий інтервал.

Результати цієї таблиці ґрунтуються на остаточному аналізі ефективності з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 року.

a Тривалість подальшого спостереження протягом усього дослідження.

b Включає 3 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

c Включає 9 пацієнтів із паліативною променевою терапією мозку.

d Стратифіковано за наявністю метастазів ЦНС на початковому рівні та попередньої хіміотерапії місцево поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування та тесту Кокрана – Мантеля – Хенселя відповідно.

e За тестом Кокрана – Мантеля – Хенселя.

f Пацієнтам групи прийому кризотинібу, у яких спостерігалося прогресування захворювання, було запропоновано перехресний переведення до групи лікування Алунбригом.

Таблиця 2: Оцінка внутрішньочерепної ефективності BIRC для пацієнтів з дослідженням ALTA 1L

Показник ефективності

Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на початку терапії

Алунбріг

N = 18

Кризотиніб

N = 23

Підтверджений показник внутрішньочерепної об'єктивної відповіді

Респонденти, n (%)

(95% ДІ)

14 (77,8%)

(52,4, 93,6)

6 (26,1%)

(10,2, 48,4)

p-значення a, b

0,0014

Повна відповідь, %

27,8%

0

Часткова відповідь, %

50%

26,1%

Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

27,9 (5,7, ПЗ)

9,2 (3,9, ПЗ)

Пацієнти з будь-якими метастазами мозку на початковому рівні

Алунбріг

N = 47

Кризотиніб

N = 49

Підтверджений показник внутрішньочерепної об'єктивної відповіді

Респонденти, n (%)

(95% ДІ)

31 (66%)

(50,7, 79,1)

7 (14,3%)

(5,9, 27,2)

p-значення a, b

< 0,0001

Повна відповідь, %

44,7%

2,0%

Часткова відповідь, %

21,3%

12,2%

Тривалість підтвердженої внутрішньочерепної відповіді c

Медіана, місяці (95% ДІ)

27,1 (16,9, 42,8)

9,2 (3,9, ПЗ)

Внутрішньочерепна ВБПd

Кількість пацієнтів із випадками, n(%)

27 (57,4%)

35 (71,4%)

Прогресуюче захворювання, n(%)

27 (57,4%) e

32 (65,3%) f

Смерть, n (%)

0

3 (6,1%)

Медіана (місяць) (95% ДІ)

24,0 (12,9, 30,8)

5,5 (3,7, 7,5)

Співвідношення ризиків (95% ДІ)

0,29 (0,17, 0,51)

Логрангове р-значення

< 0,0001

ДІ – довірчий інтервал, АЛЕ – не підлягає оцінці

Результати цієї таблиці ґрунтуються на остаточному аналізі ефективності з датою отримання подальшої інформації від останнього пацієнта 29 січня 2021 року.

а Стратифіковано за наявності попередньої хіміотерапії місцево-поширеного або метастатичного захворювання для логарифмічного рангового тестування та тесту Кокрана-Мантеля-Хенселя відповідно.

b За тестом Кокрана-Мантеля-Хенселя.

c Вимірюється від дати першої підтвердженої внутрішньочерепної відповіді до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметра внутрішньочерепної ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

d Вимірюється від дати рандомізації до дати прогресування внутрішньочерепної хвороби (нові внутрішньочерепні ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного ураження ≥20% від найнижчого рівня або однозначне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть або цензурування.

e Включає 1 пацієнта з паліативною променевою терапією мозку.

f Включає 3 пацієнтів з паліативною променевою терапією мозку.

ALTA. Безпеку та ефективність лікарського засобу Алунбриг оцінювали у рандомізованому (1:1), відкритому багатоцентровому випробуванні ALTA у 222 дорослих пацієнтів з місцевопоширеним або метастатичним ALK-позитивним НДКРЛ, з прогресією після терапії кризотинібом. До дослідження залучали пацієнтів з підтвердженою перебудовою гена ALK за результатами валідованого тесту, з функціональним статусом 0-2 за ECOG та після попередньої хіміотерапії. Крім того, були включені пацієнти з метастазами в центральній нервовій системі (ЦНС) за умови, що вони були неврологічно стабільні і не потребували підвищення дози кортикостероїдів. Пацієнти з наявністю в анамнезі інтерстиціальної хвороби легень (ІХЛ) або медикаментозного пневмоніту було виключено.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1:1 для отримання лікарського засобу Алунбриг у дозі 90 мг один раз на добу (схема із застосуванням дози 90 мг, N = 112) або 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг. один раз на день (схема із застосуванням дози 180 мг, N = 110). Середня тривалість спостереження становила 22,9 місяці. Стратифікація була виконана за метастазами в мозку (присутність/відсутність) і найкращою попередньою відповіддю на терапію кризотинібом (повна або часткова відповідь, будь-яка інша відповідь/невідома).

Головним критерієм ефективності була підтверджена частота об'єктивної відповіді (ЛОД), що оцінюється дослідником з використанням критеріїв оцінки відповіді у пацієнтів із солідними пухлинами (RECIST, версія 1.1). Додаткові критерії ефективності включали підтверджену ЧОВ, оцінювану незалежним оглядовим комітетом (НОК), час до настання відповіді, виживання без прогресування (ВБП), тривалість відповіді (ТВ), загальне виживання та внутрішньочерепне ЧОВ та внутрішньочерепне ТБ за оцінкою НОК.

Вихідні демографічні дані та характеристики захворювання у випробуванні ALTA: середній вік 54 роки (діапазон від 18 до 82; 23% були у віці від 65 років), 67% належали до європеоїдної раси, а 31% - до монголоїдної раси, 57% - жінки, 36% ФС2 за ECOG, 60% ніколи не курили, 35% були колишніми курцями, 5% курили, 98% мали захворювання на стадії IV, 97% мали аденокарцин, а 74% раніше отримували хіміотерапію. Найбільш поширені екстраторакальні ділянки метастазування включали мозок у 69% (з них 62% пацієнтів отримали попереднє опромінення головного мозку), кістковий мозок у 39% та печінку у 26% випадків.

Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA, підведено у таблиці 1.

Таблиця 3. Результати ефективності, отримані у випробуванні ALTA (популяція всіх хворих, включаючи тих, хто вибув і не отримав повний курс лікування (популяція ІТТ)):

Показник ефективності

Оцінка дослідника

Оцінка НОК

Схема 90 мг1

N=112

Схема 180 мг 2

N=110

Схема 90 мг1

N=112

Схема 180 мг 2

N=110

Частота об'єктивної відповіді

(%)

46%

56%

51%

56%

ДІ3

(35; 57)

(45; 67)

(41; 61)

(47; 66)

Час до відповіді

Медіана (місяці)

1,8

1,9

1,8

1,9

Тривалість відповіді

Медіана (місяці)

12,0

13,8

16,4

15,7

95% ДІ

(9,2; 17,7)

(10,2; 19,3)

(7,4; 24,9)

(12,8; 21,8)

Виживання без прогресування

Медіана (місяці)

9,2

15,6

9,2

16,7

95% ДІ

(7,4; 11,1)

(11,1; 21)

(7,4; 12,8)

(11,6; 21,4)

Загальне виживання

Медіана (місяці)

29,5

34,1

НЗ

НЗ

95% ДІ

(18,2; АЛЕ)

(27,7; АЛЕ)

НЗ

НЗ

Імовірність 12-місячного виживання (%)

70,3%

80,1%

НЗ

НЗ

ДІ - довірчий інтервал, АЛЕ - не підлягає оцінці, НЗ - не застосовується.

1 Схема 90 мг раз на день;

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу;

3 Довірчий інтервал для ЧОВ з оцінки дослідника становить 97,5%, а ЧОВ з оцінки НОК – 95%.

Оцінки НОК внутрішньочерепної ЛОД та тривалість внутрішньочерепної відповіді у пацієнтів у випробуванні ALTA з вимірюваними метастазами головного мозку (максимальний діаметр ≥ 10 мм) на початковому рівні наведено у таблиці 4.

Таблиця 4. Ефективність пацієнтів із вимірюваними метастазами головного мозку на вихідному рівні у випробуванні ALTA

Показник ефективності оцінки НОК

Пацієнти з вимірюваними метастазами в головному мозку на початковому рівні

Схема 90 мг1

(N=26)

Схема 180 мг2

(N=18)

Частота об'єктивної відповіді при внутрішньочерепному ураженні

(%)

50%

67%

95% ДІ

(30; 70)

(41; 87)

Частота контролю захворювання при внутрішньочерепному ураженні

(%)

85%

83%

95% ДІ

(65; 96)

(59; 96)

Тривалість відповіді при внутрішньочерепному ураженні  3,

Медіана (місяці)

9,4

16,6

95% ДІ

(3,7; 24,9)

(3,7; АЛЕ)

ДІ - довірчий інтервал, АЛЕ - не підлягає оцінці.

1 Схема 90 мг один раз на день

2 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу

3 Випадки включають прогресування внутрішньочерепного захворювання (нові ураження, зростання діаметра внутрішньочерепного цільового ураження ≥ 20% від найнижчого рівня або очевидне прогресування внутрішньочерепних нецільових уражень) або смерть.

У пацієнтів з будь-якими метастазами в мозку на початку дослідження частота контролю внутрішньочерепного захворювання становила 77,8% (95% ДІ 67,2 – 86,3) у групі дози 90 мг (N=81) та 85,1% (95 % ДІ 75 – 92,3) у групі дози 18.

Дослідження 101. В окремому дослідженні з добором дози 25 пацієнтів з ALK-позитивним НІКРЛ, у яких відбулося прогресування захворювання під час попереднього лікування кризотинібом, отримували лікарський засіб Алунбриг у дозі 180 мг один раз на добу з 7-денною вступною фазою застосування дози 90 мг один раз на добу. З них 19 пацієнтів досягли підтвердженої об'єктивної відповіді за оцінкою дослідника (76 %; 95 % довірчий інтервал (ДІ): 55, 91), а медіана тривалості відповіді за оцінкою за методом Каплана — Меєра серед 19 пацієнтів, що відповіли, становила 26,1 місяця (95% ). Медіана ВБП за оцінкою за методом Каплана-Мейєра склала 16,3 місяця (95% ДІ: 9,2, не оцінюється), а ймовірність 12-місячного виживання - 84,0% (95% ДІ: 62,8, 93,7).

Діти.

Європейське агентство з лікарських засобів звільнило заявника від зобов'язання подати результати досліджень лікарського засобу Алунбриг у всіх підгрупах пацієнтів дитячого віку з карциномою легень (дрібноклітинною та недрібноклітинною карциномою) (див. «Спосіб застосування та дози»).

Фармакокінетика .

Абсорбція. У дослідженні 101 після перорального прийому одноразової дози бригатинібу (30-240 мг) медіану часу до досягнення пікової концентрації (Tmax) у пацієнтів становила 1-4 години після застосування. Після одноразової дози та рівноважного стану системна експозиція була пропорційною дозі в діапазоні доз 60–240 мг один раз на добу. При повторному застосуванні спостерігалося помірне накопичення (середнє геометричне коефіцієнт накопичення від 1,9 до 2,4).

Середнє геометричне значення Cmax бригатинібу у рівноважному стані при застосуванні доз 90 мг та 180 мг один раз на добу становило 552 та 1452 нг/мл відповідно, а відповідне значення AUC0-τ становило 8165 та 20276 год/нг/мл відповідно. Бригатиніб є субстрат транспортних білків P-gp і BCRP.

У здорових осіб вживання їжі з великим вмістом жирів знижувало Cmax бригатинібу на 13% без впливу на AUC порівняно з прийомом натще на ніч. Бригатиніб можна застосовувати незалежно від їжі.

Розподіл. Бригатиніб помірно зв'язувався (91%) з білками плазми людини, причому рівень зв'язування не залежав від концентрації. Співвідношення концентрацій у крові та плазмі становить 0,69. У пацієнтів, які отримували бригатиніб у дозі 180 мг один раз на добу, геометричний середній уявний обсяг розподілу (Vz/F) бригатинібу в рівноважному стані становив 307 л, що свідчить про помірний розподіл у тканинах.

Біотрансформація. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб метаболізується головним чином під впливом CYP2C8 та CYP3A4 та меншою мірою CYP3A5.

Після перорального прийому одноразової дози 180 мг [14C] бригатинібу здоровими особами N-деметилювання та кон'югація цистеїну були двома основними шляхами метаболічного кліренсу. 48%, 27% та 9,1% радіоактивної дози екскретувалися з сечею та калом разом у вигляді незміненого бригатинібу, N-десметил-бригатинібу (AP26123) та цистеїнового кон'югату бригатинібу відповідно.

Незмінений бригатиніб був основним циркулюючим радіоактивним компонентом (92%) разом з AP26123 (3,5%). Крім того, у дослідженнях in vitro спостерігався первинний метаболіт. У пацієнтів у рівноважному стані AUC AP26123 у плазмі крові склало < 10% експозиції бригатинібу. У кіназних та клітинних аналізах in vitro метаболіт AP26123 інгібував ALK з приблизно в 3 рази нижчою активністю, ніж бригатиніб.

Висновок. У пацієнтів, які отримували бригатиніб у дозі 180 мг один раз на добу, середнє геометричне значення перорального кліренсу (CL/F) бригатинібу у рівноважному стані становило 8,9 л/год, а медіана періоду напіввиведення з плазми становила 24 години.

Первинний шлях екскреції бригатинібу – з фекаліями. У шести здорових осіб чоловічої статі, які отримали пероральну одноразову дозу 180 мг бригатинібу, 65% прийнятої дози виводилося з калом, а 25% - з сечею. На незмінений бригатиніб припадає 41% та 86% загальної радіоактивності в калі та сечі відповідно, а залишки є метаболітами.

Спеціальні групи пацієнтів.

Порушення функції печінки. Фармакокінетику бригатинібу вивчали у здорових осіб з нормальною функцією печінки (N = 9 ) , N = 6).

Між здоровими особами з нормальною функцією печінки та пацієнтами з легким (клас А за шкалою Чайлда – П'ю) або помірним (клас B за шкалою Чайлда – П'ю) порушенням функції печінки не було відзначено відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу.

Значення AUC0-INF незв'язаного засобу було на 37% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (клас C за шкалою Чайлда-П'ю) порівняно зі здоровими особами з нормальною функцією печінки (див. Спосіб застосування та дози). .

Порушення функції нирок. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що між пацієнтами з нормальною нирковою функцією та пацієнтами з легким або помірним порушенням функції нирок [розрахункова швидкість клубочкової фільтрації (рШКФ) ≥ 30 мл/хв) немає відмінностей у фармакокінетиці бригатинібу. У фармакокінетичному дослідженні значення AUC0-INF незв'язаного засобу було на 94% вищим у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (рБКФ < 30 мл/хв, N = 6) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок (рШКФ ≥ 90 мл/хв , n до 8)] (див. розділ.

Раса та підлога. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що раса та стать не впливають на фармакокінетику бригатинібу.

Вік, маса тіла та концентрація альбуміну. Дані популяційного фармакокінетичного аналізу вказують на те, що вік, маса тіла та концентрація альбуміну не мають клінічно значущого впливу на фармакокінетику бригатинібу.

Клінічні властивості.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з поширеним недрібноклітинним раком легень (НІКРЛ), позитивним до кінази анапластичної лімфоми (ALK), які раніше не отримували лікування інгібітором ALK.

Алунбриг у вигляді монотерапії призначений для лікування дорослих пацієнтів з прогресуючим НІКРЛ, позитивним до ALK, які раніше отримували кризотиніб.

Гіперчутливість до діючої речовини або до будь-якої з допоміжних речовин, що входять до складу лікарського засобу Алунбриг.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та іншими видами взаємодій.

Засоби, які можуть підвищувати концентрацію бригатинібу у плазмі крові

Інгібітори CYP3A. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP3A4/5. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз ітраконазолу, потужного інгібітора CYP3A, 200 мг двічі на добу з бригатинібом в одноразовій дозі 90 мг підвищувало Cmax бригатинібу на 21%, площа під фармакокінетичною кривою AUC0-IN 12а на 8 у дозі 90 мг/добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг з потужними інгібіторами CYP3A, включаючи деякі противірусні засоби (наприклад, індинавір, нелфінавір, ритонавір, саквінавір), макролідні антибіотики (наприклад, кларитроміцин, телітроміцин, тролеандоміцин). нефазодон. Якщо одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу лікарського засобу Алунбриг слід зменшити приблизно на 50% (тобто з 180 до 90 мг або з 90 до 60 мг). Після припинення застосування потужного інгібітору CYP3A слід відновити лікування препаратом Алунбриг у дозі, що добре переноситься до початку терапії потужним інгібітором CYP3A.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики продемонструвало, що помірні інгібітори CYP3A (наприклад, дилтіазем та верапаміл) можуть збільшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 40%. При застосуванні лікарського засобу Алунбриг у комбінації з помірними інгібіторами CYP3A корекція дози не потрібна. Якщо Алунбриг застосовується одночасно з помірними інгібіторами CYP3A, пацієнти повинні бути під контролем.

Слід уникати вживання грейпфрута або грейпфрутового соку, оскільки це може підвищити концентрацію бригатинібу в плазмі (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Інгібітори CYP2C8. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом CYP2C8. У здорових осіб супутнє застосування повторних доз гемфіброзилу, потужного інгібітору CYP2C8, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в одноразовій дозі 90 мг знижувало Cmax бригатинібу на 41%, AUC0-INF на 12% та AUC0-12 в дозі. Ефект гемфіброзілу на фармакокінетику бригатинібу не клінічно значущий, а механізм зниження експозиції бригатинібу невідомий. При супутньому застосуванні із сильними інгібіторами CYP2C8 корекція дози не потрібна.

Інгібітори P-GP та BCRP. Дослідження in vitro показали, що бригатиніб є субстратом P-глікопротеїну (P-gp) та білка резистентності до раку молочної залози (BCRP). Враховуючи, що бригатиніб виявляє високу розчинність і високу проникність, пригнічення P-gp і BCRP не призводить до клінічно значущих змін у системній експозиції бригатинібу. При супутньому застосуванні Алунбригу з інгібіторами P-gp та BCRP корекція дози не потрібна.

Засоби, які можуть знижувати концентрацію бригатинібу в плазмі крові

Індуктори CYP3A У здорових осіб супутнє застосування повторних доз рифампіцину, потужного індуктора CYP3A, 600 мг двічі на добу з бригатинібом в одноразовій дозі 180 мг знижувало Cmax бригатинібу на 60%, AUC0-INF на 80% (в 5 разів 2) мг/добу. Слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг з потужними індукторами CYP3A, включаючи рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, рифабутин, фенобарбітал та звіробій.

Фізіологічно обґрунтоване моделювання фармакокінетики показало, що помірні індуктори CYP3A можуть зменшувати площу під фармакокінетичною кривою (AUC) бригатинібу приблизно на 50%. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з помірними індукторами CYP3A, включаючи, серед інших, ефавіренз, модафініл, бозентан, етравірин та нафцилін. Якщо неможливо уникнути одночасного застосування помірних індукторів CYP3A, дозу Алунбригу можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунбригу відповідно до переносимості максимум до дворазової дози Алунбригу, що переноситься до початку введення помірного індуктора CYP3A. Після відміни помірного індуктора CYP3A застосування Алунбригу слід відновити у дозі, яка переноситься до початку застосування помірного індуктора CYP3A.

Засоби, плазмові концентрації яких можуть змінюватись під впливом бригатиніна

Субстрати CYP3A. Дослідження на гепатоцитах in vitro показали, що бригатинін є індуктором CYP3A4. У пацієнтів з раком одночасне застосування кількох добових доз 180 мг Алунбригу з разовою пероральною дозою 3 мг мідазоламу, чутливого субстрату CYP3A, знижувало Cmax мідазоламу на 16%, AUC0-INF на 26% та AUC0-last на 3 застосуванні тільки пероральної дози. Бригатиніб може знижувати плазмові рівні одночасно застосовуваних лікарських засобів, що метаболізуються головним чином під впливом CYP3A. Тому слід уникати одночасного застосування лікарського засобу Алунбриг із субстратами CYP3A з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, альфентаніл, фентаніл, хінідин, циклоспорин, сиролімус, такролімус), оскільки їхня ефективність може зменшитися.

Алунбриг також може індукувати інші ферменти та транспортери (наприклад, CYP2C, P-gp) за допомогою тих самих механізмів, які відповідають за індукування CYP3A (наприклад, активацію прегнан-X-рецептора).

Субстрати транспортерів. Одночасне застосування бригатинібу з субстратами P-gp (наприклад, дигоксином, дабігатраном, колхіцином, правастатином), білком резистентності до раку молочної залози (BCRP) (наприклад, метотрексатом, розувастатином, сульфасалазином), транспортером органічних катіонів. засобів та токсинів 1 (MATE1) та 2K (MATE2K) може збільшити концентрацію цих засобів у плазмі крові. При одночасному застосуванні Алунбригу з субстратами цих транспортерів з вузьким терапевтичним діапазоном (наприклад, дигоксин, дабігатран, метотрексат) пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом.

Побічні реакції з боку легень. У пацієнтів, які отримують лікарський засіб Алунбриг, можуть виникати важкі, небезпечні для життя та смертельні побічні реакції з боку легень, включаючи вказівки на ІХЛ/пневмоніт (див. розділ «Побічні реакції»).

Більшість побічних реакцій із боку легень виникало протягом перших 7 днів лікування. Побічні реакції з боку легень 1-2 ступенів зникали після переривання лікування або модифікації дози. Літній вік та коротший проміжок часу (менше 7 днів) між останньою дозою кризотинібу та першою дозою лікарського засобу Алунбриг асоціювалися зі збільшенням частоти виникнення таких побічних реакцій з боку легень. Ці фактори слід враховувати для призначення терапії лікарським засобом Алунбрига. Пацієнти з наявністю в анамнезі ІХЛ або медикаментозного пневмоніту були виключені із опорних досліджень.

У деяких пацієнтів пневмоніт виник пізніше при лікуванні препаратом Алунбріг.

Пацієнти потребують спостереження щодо появи нових симптомів або загострення симптомів з боку органів дихання (задишки, кашлю тощо), особливо в перший тиждень лікування. Стан будь-якого пацієнта, у якого на тлі загострення симптомів органів дихання спостерігаються ознаки пневмоніту, вимагає негайного дослідження. Якщо підозра на наявність пневмоніту, застосування Алунбригу слід призупинити та оцінити стан пацієнта з метою виявлення інших причин розвитку симптомів (наприклад, легеневої емболії, прогресування пухлини та інфекційної пневмонії). Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. «Спосіб застосування та дози»).

артеріальна гіпертензія. У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки артеріальної гіпертензії (див. «Побічні реакції»).

Під час лікування препаратом Алунбріг слід регулярно вимірювати артеріальний тиск. Артеріальну гіпертензію необхідно лікувати відповідним чином  до стандартних рекомендацій щодо контролю артеріального тиску. Частоту серцевих скорочень слід вимірювати частіше, якщо не можна уникнути одночасного застосування лікарського засобу, що викликає брадикардію. У разі розвитку тяжкої гіпертензії (3-го ступеня або більше) застосування Алунбригу слід призупинити до повернення гіпертензії до 1-го ступеня або вихідного рівня. Дозу слід модифікувати відповідним чином (див. «Спосіб застосування та дози»).

брадикардія. У пацієнтів, які отримують Алунбриг (див. розділ Побічні реакції), були зареєстровані випадки брадикардії. Слід обережно застосовувати Алунбриг у комбінації з іншими препаратами, здатними викликати брадикардію. Необхідно регулярно вимірювати частоту серцевих скорочень та АТ.

Якщо виникає симптоматична брадикардія, слід припинити лікування препаратом Алунбриг та оцінити дію супутніх лікарських засобів, здатних викликати брадикардію. Після відновлення слід відповідно модифікувати дозу (див. «Спосіб застосування та дози»). У разі розвитку небезпечної для життя брадикардії, якщо не виявлено жодного супутнього лікарського засобу, що сприятиме розвитку брадикардії, або у разі рецидиву, лікування препаратом Алунбриг слід припинити (див. «Спосіб застосування та дози»).

Порушення зору. У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки порушення зору (див. «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які порушення зору. З появою нових симптомів або загострення важких симптомів з боку органів зору слід розглянути можливість офтальмологічного огляду та зниження дози (див. «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівня креатинфосфокінази (КФК). У пацієнтів, які отримують Алунбріг, були зареєстровані випадки підвищення рівня КФК (див. розділ «Побічні реакції»). Слід рекомендувати пацієнтам повідомляти про будь-які випадки незрозумілого болю у м'язах, чутливості чи слабкості. Під час лікування Алунбріг слід регулярно вимірювати рівень КФК. Якщо підвищення рівня КФК є значущим і якщо це пов'язано з болем м'язів або слабкістю, застосування лікарського засобу Алунбриг слід призупинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Підвищення рівнів ферментів підшлункової залози. У пацієнтів, які отримують Алунбриг, були зареєстровані випадки підвищення рівнів амілази та ліпази (див. «Побічні реакції»). Під час лікування препаратом Алунбріг слід регулярно вимірювати рівні амілази та ліпази. При значному відхиленні лабораторних показників застосування лікарського засобу Алунбриг слід призупинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Гепатотоксичність. У пацієнтів, які отримують Алунбриг, були зареєстровані випадки підвищення рівнів печінкових ферментів [аспартатамінотрансферази (АСТ), аланінамінотрансферази (АЛТ)] та білірубіну (див. розділ «Побічні реакції»). До початку лікування Алунбриг слід перевірити функцію печінки, включаючи визначення рівнів АСТ, АЛТ та загального білірубіну, а потім проводити ці дослідження кожні два тижні протягом перших 3 місяців лікування. Надалі слід періодично проводити ці аналізи. При значному відхиленні лабораторних показників лікування слід призупинити та модифікувати дозу відповідним чином (див. «Спосіб застосування та дози»).

Гіперглікемія. У пацієнтів, яким застосовували Алунбріг, були зареєстровані випадки підвищення рівня глюкози у сироватці крові. До початку терапії лікарським засобом Алунбриг слід перевірити рівень концентрації глюкози натще в сироватці крові та періодично виконувати це дослідження під час лікування.

При необхідності слід ініціювати або оптимізувати антигіперглікемічне лікування. Якщо не вдається досягти належного гіперглікемічного контролю за допомогою оптимальної медикаментозної корекції, застосування лікарського засобу Алунбриг слід призупинити до досягнення гіперглікемічного контролю: після відновлення можна розглянути зниження дози, як описано в таблиці 5, або припинити застосування Алунбригу назавжди.

Взаємодія лікарських засобів. Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з потужними інгібіторами CYP3A. Якщо одночасного застосування сильних інгібіторів CYP3A не можна уникнути, дозу препарату Алунбріг слід зменшити з 180 мг до 90 мг або з 90 мг до 60 мг. Після припинення застосування сильного інгібітору CYP3A слід відновити лікування препаратом Алунбриг у дозі, яка добре переносилася до початку терапії сильним інгібітором CYP3A.

Слід уникати одночасного застосування Алунбригу з сильними та помірними індукторами CYP3A (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Якщо неможливо уникнути одночасного застосування помірних індукторів CYP3A, дозу Алунбригу можна збільшити з кроком 30 мг після 7 днів лікування поточною дозою Алунбрига відповідно до переносимості максимум до дворазової дози , яка була переносима до початку введення помірного індуктора CYP3A. Після відміни помірного індуктора CYP3A застосування Алунбригу слід відновити у дозі, яка переноситься до початку застосування помірного індуктора CYP3A.

Фоточутливість та фотодерматоз.

У пацієнтів, які приймали Алунбріг, спостерігалася фоточутливість до сонячного світла (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтам слід рекомендувати уникати тривалого перебування на сонці під час застосування Алунбригу та не менше 5 днів після припинення лікування. Під час перебування на відкритому повітрі пацієнтам слід рекомендувати носити головний убір та захисний одяг, а також використовувати сонцезахисний крем широкого спектру дії ультрафіолету A (UVA)/ ультрафіолету B (UVB) та бальзам для губ (SPF ≥ 30) для захисту від потенційних сонячних опіків. . При тяжких реакціях фоточутливості (≥ 3 ступені) Алунбриг слід відмінити. Дозу слід модифікувати відповідно (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).