Симулект 20мг №1 флак. базиликсимаб

СИМУЛЕКТ® (SIMULECT®)

BASILIXIMABUM L04A C02
Novartis Pharma

СКЛАД І ФОРМА ВИПУСКУ: 

ліофіл. д/р д/ін. 20 мг фл., З розтв. (вода д/ін.) амп. 5 мл №1 Базиліксімаб 20 мг


Інші інгредієнти: манітол, гліцин, сахароза, калію дигідрофосфат, натрію хлорид, динатрію фосфат безводний.

№ 374/13-300200000 від 09.04.2013 до 09.04.2018

ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ: 

Фармакодинаміка. Симулект є мишачим/людським химерним моноклональним антитілом (IgG1k) з спрямованою дією проти α-ланцюжка рецептора інтерлейкіну-2 (антигена CD25), що експресується на поверхні Т-лімфоцитів у відповідь на антигенну провокацію. Симулект специфічно зв'язується (KD-значення = 0,1 нмоль) з антигеном CD25 на активованих Т-лімфоцитах, що експресують високоафінний інтерлейкін-2-рецептор, тим самим запобігаючи зв'язування інтерлейкіну-2. Останній є сигналом для Т-клітинної проліферації. Повне та стійке блокування рецептора інтерлейкіну-2 підтримується, поки рівень базиліксимабу у плазмі крові перевищує 0,2 мкг/мл. Коли концентрація знижується нижче за цей рівень, показник антигену CD25 повертається до вихідних (до лікування) значень протягом 1-2 тижнів. Симулект не викликає мієлосупресії.
Фармакокінетика. Дорослі. Проведено одно- та багатодозові фармакокінетичні дослідження за участю хворих, що піддаються трансплантації нирок. Сумарна доза змінювалася від 20 мг до 60 мг.
Cmax препарату в плазмі крові через 30 хв після внутрішньовенної інфузії 20 мг становить 7,1±5,1 мг/л. Відзначається пропорційне підвищення показників Сmax та AUC щодо дози аж до найвищої випробуваної одноразової дози 60 мг.
Об'єм розподілу у стані рівноваги становить 8,6±4,1 л. Широта та ступінь розподілу у різних ділянках тіла повністю не досліджувалися. Результати досліджень in vitro, у яких використовувалися тканини людини, показують, що Симулект пов'язується лише з лімфоцитами та макрофагами/моноцитами.
Термінальний T½ - 7,2 ± 3,2 дні. Сумарний кліренс становить 41±19 мл/год.
У дорослих пацієнтів не виявлено клінічно значущого впливу маси тіла або статі на обсяг розподілу та кліренс. Вік, стать та раса не впливали на T½.
Діти. Фармакокінетика базиліксімабу оцінювалася у 39 пацієнтів дитячого віку, у яких була проведена трансплантація нирки de novo. У новонароджених та дітей (вік 1 рік–11 років, n=25) обсяг розподілу в стаціонарному стані становив 4,8±2,1 л, T½ становив 9,5±4,5 діб, а кліренс — 17±6 мл/ год. Обсяг розподілу та кліренс зменшується приблизно на 50% порівняно з дорослими пацієнтами, яким була пересаджена нирка. У цій віковій групі параметри розподілу не мали клінічно значущого впливу віку (1–11 років), маси тіла (9–37 кг) або площі поверхні тіла (0,44–1,20 м2). У підлітків (вік 12–16 років, n=14) стаціонарний обсяг розподілу становив 7,8±5,1 л, T½ становив 9,1±3,9 діб, а кліренс – 31±19 мл/год. Розподіл у підлітків був подібний до розподілу у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою. Співвідношення між концентрацією в плазмі крові та насиченням рецептора оцінювалося у 13 пацієнтів і було подібним до того, яке відзначали у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою.
Клінічна ефективність. Ефективність препарату Симулект як засобу профілактики відторгнення органу при трансплантації нирки de novo була встановлена ??у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях. Результати двох основних 12-місячних багатоцентрових досліджень (всього 722 пацієнти), в яких порівнювали базиліксимаб з плацебо, свідчать, що базиліксимаб, що застосовується паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та кортикостероїдів, істотно знижує частоту випадків гострого відторгнення як протягом 6 (31% порівняно з 45% p<0,001), так і 12 (33% порівняно з 48% p<0,001) місяців після пересадки. Не відмічено суттєвої різниці між пацієнтами, які отримували базиліксимаб та плацебо, у виживаності трансплантату після 6 та 12 місяців (на 12-й місяць втрата трансплантатів склала 32 у разі базиліксимабу (9%) та 37 – у разі плацебо (10%)). Частота випадків гострого відторгнення суттєво нижча у хворих, які отримували базиліксімаб та імуносупресивну схему з трьома препаратами.
Результати двох багатоцентрових подвійних сліпих досліджень, у яких порівнювали базиліксимаб з плацебо (всього 463 пацієнти), показують, що базиліксимаб суттєво знижує частоту випадків гострого відторгнення протягом 6 місяців після трансплантації при застосуванні паралельно з мікроемульсією циклоспорином, глюкокортикостероїдами та азаті з 35%) або мікофенолат мофетилом (15% порівняно з 27%). Втрата трансплантату протягом 6 місяців відзначена у 6% пацієнтів, які отримували базиліксімаб, і у 10% пацієнтів, які отримували плацебо. Профіль побічних явищ у цих групах лікування залишався порівнянним.
При спільному аналізі двох 5-річних відкритих продовжених досліджень (усього 586 пацієнтів) загальна частота приживання трансплантату і виживання пацієнта статистично не відрізнялися для груп, які отримували базиліксімаб і плацебо. Продовжені дослідження також показали, що пацієнти, які перенесли епізод гострого відторгнення протягом першого року після трансплантації, мали більше втрат трансплантатів і випадків смерті протягом 5-річного періоду наступного спостереження, ніж пацієнти без відторгнення. Базиліксімаб на ці явища не впливав.
Населення пацієнтів дитячого віку. Ефективність та безпека базиліксімабу у дітей оцінювалися у двох дослідженнях.
Базиліксімаб застосовувався паралельно з циклоспорином у формі мікроемульсії та стероїдами у неконтрольованому дослідженні у 41 дитини – реципієнта трансплантату нирки de novo. Гостро відторгнення виявлено у 14,6% пацієнтів на 6-й місяць після трансплантації та у 24,3% - на 12-й місяць. Загалом профіль побічних явищ був порівнянний із загальним клінічним досвідом пересадки нирки у популяції пацієнтів дитячого віку та з профілем контрольованих досліджень пересадки у дорослих.
У 12-місячному рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні вивчали вплив базиліксимабу у комбінації з циклоспорином у формі мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами у дітей – реципієнтів нирки. Основною метою цього дослідження була демонстрація переваги цієї комбінації порівняно з лікуванням циклоспорином для мікроемульсії, мікофенолатом мофетилом та стероїдами у запобіганні гострим відторгненням. Серед 202 пацієнтів 104 рандомізовані до групи терапії базиліксімабом, а 98 – плацебо. Первинна кінцева точка ефективності - час до першого, доведеного біопсією, епізоду гострого відторгнення (ДБОО) або невдача лікування, яка визначається як втрата трансплантату, смерть або можливе відторгнення протягом перших 6 місяців після трансплантації, - досягалася у 16,7% пацієнтів, які отримували базиліксимаб , та 21,7% пацієнтів, які отримували плацебо. При включенні до головної кінцевої точки ефективності випадків, що межують з відторгненням, частота становила 26,0 і 23,9% відповідно за відсутності статистично достовірної різниці між групами, які отримували базиліксімаб та плацебо (відносний ризик (ОР) 1,04, 90%, довірчий інтервал (ДІ) [0,64; 1,68]). Частота ДБОО склала 9,4% у групі отримували базиліксімаб і 17,4% - у групі плацебо (ОР 0,50; 90% ДІ [0,25; 0,99]). Якщо включалися випадки, що межують з відторгненням, частота становила 20,8 і 19,6% відповідно (ОР 1,01, 90%, ДІ [0,59; 1,72]). Загальні профілі безпеки в обох групах були близькі. Частота випадків побічних явищ та характер цих явищ для двох груп лікування були близькими та очікуваними для цих схем терапії та основного захворювання.
Імуногенність. З 339 пацієнтів з нирковим трансплантатом, які отримували базиліксімаб і перевірялися на антитіла до ідіотипів, у 4 (1,2%) розвинулась антиідіотипова реакція на антитіло. У клінічному дослідженні у 172 пацієнтів, які отримували базиліксимаб, частота випадків виявлення людських антимишачих антитіл (human antimurine antibody — HAMA) у пацієнтів з пересадженою ниркою, які отримували базиліксимаб, становила 2 з 138 у пацієнтів, які не піддавалися дії муромонабу. 34 пацієнтів, паралельно отримували муромонаб-CD3. Наявні дані про застосування муромонаба-CD3 у пацієнтів, які раніше отримували базиліксимаб, вказують на те, що подальше застосування муромонаба-CD3 або іншого препарату протилімфоцитарного антитіла миші не виключається. Профілактика гострого відторгнення органів при трансплантації нирок de novo у дорослих та дітей

. 

Препарат слід застосовувати при супутньому застосуванні циклоспорину (мікроемульсія) та кортикостероїдів для імуносупресії або в потрійному підтримуючому імуносупресивному режимі, що містить циклоспорин (мікроемульсія), кортикостероїди та азатіоприн або мікофенолату мофетил. Симулект

повинен 

призначати тільки лікар, який має досвід використання імуносупресивної терапії після трансплантації органу. Базиліксимаб слід вводити під кваліфікованим медичним контролем. Препарат не слід вводити, якщо немає абсолютної впевненості, що пацієнт отримає трансплантат та супутню імуносупресію.
Симулект повинен застосовуватися для імуносупресивної терапії, заснованої на циклоспорині у формі мікроемульсії та кортикостероїдів. Він може застосовуватися в потрійній схемі імуносупресії на основі циклоспорину у формі мікроемульсії, кортикостероїдів та азатіоприну або мікофенолату мофетилу.
Режим дозування. Дорослі. Стандартна сумарна доза становить 40 мг, що вводиться у два прийоми по 20 мг.
Першу дозу 20 мг слід вводити в межах 2 години до трансплантаційної операції. Другу дозу 20 мг слід вводити через 4 доби після трансплантації. Від другої дози слід відмовитися при тяжкій алергічній реакції на базиліксимаб або післяопераційні ускладнення, такі як відторгнення пересадженого органу.
Діти та підлітки (1 рік-17 років). У пацієнтів дитячого віку з масою тіла <35 кг рекомендована сумарна доза становить 20 мг, що вводиться у два прийоми по 10 мг. У пацієнтів дитячого віку з масою тіла ≥35 кг рекомендована доза така сама, як і для дорослих, тобто сумарна доза 40 мг, що вводиться у два прийоми по 20 мг.
Першу дозу слід вводити в межах 2 години до проведення операції з трансплантації. Другу дозу слід вводити через 4 доби після трансплантації. Від другої дози слід утриматися у разі тяжкої алергічної реакції на базиліксимаб або післяопераційні ускладнення, такі як відторгнення трансплантату.
Особи похилого віку (≥65 років). В даний час існують обмежені дані щодо застосування базиліксімабу у осіб похилого віку, але немає доказів того, що пацієнтам похилого віку потрібен інший режим дозування.
Спосіб введення. Готовий розчин Симулекту можна вводити як внутрішньовенну болюсну ін'єкцію або внутрішньовенну інфузію протягом 20-30 хв.

ПРОТИПОКАЗАННЯ: 

гіперчутливість до базиліксимабу або будь-якого іншого компонента препарату; період вагітності та годування груддю. Симулект досліджували у чотирьох рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях у пацієнтів з пересадженою ниркою як

індукуючий 

засіб у комбінації з такими імуносупресивними схемами: циклоспорин у формі мікроемульсії та глюкокортикостероїдів у двох дослідженнях (30 пацієнтів) мікроемульсії, азатіоприн та кортикостероїд в одному дослідженні (340 пацієнтів) та циклоспорин у формі мікроемульсії, мікофенолату мофетил та кортикостероїдів в іншому дослідженні (123 пацієнти). Дані щодо безпеки у пацієнтів дитячого віку отримані в одному відкритому дослідженні фармакокінетики та фармакодинаміки у реципієнтів – трансплантатів нирки (41 пацієнт).
Частота побічних явищ: у наведених вище чотирьох плацебо-контрольованих дослідженнях характер побічних явищ у 590 пацієнтів, які отримували рекомендовану дозу базиліксімабу, близький до такого у 595 пацієнтів, які отримували плацебо. Загальна частота випадків побічних явищ, пов'язаних з препаратом, серед усіх пацієнтів в окремих дослідженнях у групах, які отримували базиліксімаб (7,1–40%) та плацебо (7,6–39%), суттєво не відрізнялася. Зв'язок побічних реакцій та введення препарату визначався при фінальній оцінці результатів протоколу під час розкриття даних. Ця процедура здійснюється клініцистом.
Дорослі пацієнти. Явлення, про які повідомлялося найчастіше (>20%) після застосування подвійної або потрійної терапії в обох експериментальних групах (базиліксимаб порівняно з плацебо), такі: запор, інфекція сечовивідних шляхів та біль, нудота, периферичні набряки, артеріальна гіпертензія, анемія, головна біль, гіперкаліємія, гіперхолестеринемія, післяопераційне ускладнення рани, збільшення маси тіла, підвищення рівня креатиніну в крові, гіпофосфатемія, діарея та інфекція верхніх дихальних шляхів.
Пацієнти дитячого віку. Явлення, про які повідомлялося найчастіше (>20%) після застосування терапії з двома препаратами в обох групах (маса тіла <35 кг порівняно з ≥35 кг), такі: інфекція сечовивідних шляхів, гіпертрихоз, риніт, підвищення температури тіла, АГ , інфекція верхніх дихальних шляхів, вірусна інфекція, сепсис та запор.
Частота злоякісних новоутворень: загальна кількість випадків злоякісних новоутворень серед усіх пацієнтів в окремих дослідженнях аналогічна групам, які отримували базиліксімаб і препарат порівняння. В цілому лімфома/лімфопроліферативні розлади (ЛПР) відзначали у 0,1% (1 з 701) пацієнтів у групі, які отримували базилікимаб, порівняно з 0,3% (2 з 595) пацієнтів, які отримували плацебо, в обох випадках комбінації з подвійною та потрійна імуносупресивна терапія. Про інші злоякісні новоутворення повідомляли у 1,0% (7 із 701) випадків у групі базиліксімабу порівняно з 1,2% (7 із 595) пацієнтів, які отримували плацебо. У спільному аналізі двох 5-річних продовжень досліджень частота випадків ЛПР та раку при застосуванні базиліксимабу (7%, 21 з 295) та плацебо (7%, 21 з 291) виявилася однаковою (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).
Частота випадків інфекцій: загальна частота випадків та профіль вірусних, бактеріальних та грибкових інфекцій у пацієнтів, які отримували базиліксимаб або плацебо у комбінації з подвійною або потрійною імуносупресивною терапією, у цих групах була близькою. Загальна частота випадків становила 75,9% у групі отримували базиліксімаб, і 75,6% у групі плацебо, а частота випадків серйозної інфекції склала 26,1 та 24,8% відповідно. Частота випадків цитомегаловірусних інфекцій була подібною в обох групах (14,6% порівняно з 17,3%) після подвійної або потрійної схеми терапії (див. ОСОБЛИВІ ВКАЗІВКИ).
Частота випадків смерті після подвійної або потрійної терапії була подібною у групах базиліксімабу (2,9%) та плацебо (2,6%), при цьому найбільш поширеною причиною смерті в обох експериментальних групах були інфекції (базиліксимаб – 1,3%, плацебо – 1,4%). У спільному аналізі двох 5-річних продовжених досліджень частота випадків та причина смерті залишалися подібними до обох груп лікування (базиліксимаб 15%, плацебо 11%). При цьому основною причиною смерті були порушення, пов'язані із серцево-судинною системою, такі як серцева недостатність та інфаркт міокарда (базиліксимаб 5%, плацебо 4%).
Перелік побічних реакцій із постмаркетингових спонтанних повідомлень. Наступні побічні реакції було виявлено на основі постмаркетингових спонтанних повідомлень та класифіковано за класами систем органів. Оскільки про ці реакції повідомлялося добровільно в популяціях невідомого розміру, оцінити їх точну частоту неможливо.
З боку імунної системи: алергічні/анафілактоїдні реакції, такі як висипання, кропив'янка, свербіж, чхання, утруднене дихання, бронхоспазм, задишка, набряк легень, серцева недостатність, гіпотензія, тахікардія, дихальна недостатність, синдром підвищеної проникності капілярів (див. та синдром вивільнення цитокінів.

Особливості вказівки: 

пацієнти, які отримують Симулект, повинні лікуватися в установах, оснащених лабораторіями з відповідним обладнанням, які мають персонал та допоміжні медичні ресурси, включаючи засоби для лікування тяжких реакцій гіперчутливості.
Імунодепресивні схеми, що включають комбіноване застосування препаратів, підвищують сприйнятливість до інфекцій, у тому числі опортуністичні інфекції та сепсис; ризик підвищується зі збільшенням сумарного імуносупресивного навантаження.
Препарат не слід вводити, якщо немає абсолютної впевненості, що пацієнт отримує трансплантат та супутню імуносупресію.
Реакція підвищеної чутливості. Тяжкі гострі (менше 24 години) алергічні реакції відзначали як після початкової експозиції базиліксимабу, так і після повторної експозиції у наступному курсі терапії. У разі виникнення тяжкої алергічної реакції застосування базиліксімабу повинно бути остаточно припинене, і наступні дози не повинні вводитися. Слід бути обережними, якщо пацієнти, які раніше отримували базиліксімаб, піддаються повторній експозиції в наступному курсі терапії цим лікарським засобом. Надходить дедалі більше повідомлень, що у цій підгрупі пацієнтів відзначають підвищений ризик розвитку алергічних реакцій. Це пацієнти, у яких після початкового введення базиліксимабу супутня імуносупресія припинялася передчасно через, наприклад, відмову від трансплантації або раннього відторгнення трансплантату. У деяких із цих пацієнтів виявляли гострі алергічні реакції при повторному введенні базиліксімабу для подальшої трансплантації.
Новоутворення та інфекції. Пацієнти з трансплантатами, які отримують схеми імуносупресивної терапії, що включають комбінації з або без базиліксимабу, мають підвищений ризик розвитку ЛПР (таких як лімфома) та опортуністичних інфекцій (таких як цитомегаловірусна інфекція). У клінічних дослідженнях випадки опортуністичних інфекцій були подібні у пацієнтів, які отримують імуносупресивну терапію з або без базиліксімабу. У спільному аналізі двох 5-річних продовжених досліджень не виявлено відмінностей у частоті випадків злоякісних новоутворень та ЛПС між імуносупресивними схемами з або без комбінації з базиліксимабом.
Вакцинація Відсутні дані щодо ефектів живих та інактивованих вакцин або передачі інфекції живими вакцинами у пацієнтів, які отримують базиліксимаб. Незважаючи на це, живі вакцини не рекомендуються пацієнтам із імуносупресією. Інактивовані вакцини можна вводити пацієнтам з імуносупресією, проте відповідь на вакцинацію може залежати від рівня імуносупресії, тому вакцинація протягом лікування базиліксимабом може бути менш ефективною.
Інструкції з виготовлення р-ну. Для приготування розчину для ін'єкції/інфузії асептично додати 5 мл води для ін'єкцій з ампули, що додається, у флакон, що містить порошок Симулект. Обережно потрясти флакон до розчинення ліофілізованого порошку. Хімічна та фізична стабільність приготовленого розчину може зберігатися до 24 годин при 2–8 °С та 4 годин при кімнатній температурі. Необхідно викинути приготовлений розчин, якщо він не використовувався протягом 24 год.
Приготовлений розчин є ізотонічним і може бути використаний як болюсна ін'єкція або розведений до об'єму 25 мл або більше фізіологічним розчином або 5% розчином декстрози для інфузії.
Через відсутність даних про сумісність Симулекту з іншими внутрішньовенними лікарськими засобами, що вводяться, його не слід змішувати з іншими препаратами/субстанціями (має завжди вводитися через окрему інфузійну систему).
Підтверджено сумісність препарату з наступними установками для інфузії: інфузійний пакет: мініпакет Baxter NaCl 0,9%; системи для інфузії: Luer Lock™, H.Noolens, набір Abbott для внутрішньовенного введення зі стерильним входом, система для інфузійного введення Abbott, Інфузомат Braun, установка Infusionsgerat R87 plus Ohmeda , встановлення «Lifecare 5000™ Plumset Microdrip Abbott», базова установка "Baxter", установка "Flashball device Baxter", основна система для введення "Imed".
Тестування на сумісність коїться з іншими комерційними системами не проводилося.
Застосування у період вагітності та годування груддю: базиліксимаб протипоказаний у період вагітності та годування груддю. Базиліксімаб надає потенційно небезпечний імуносупресивний вплив протягом вагітності та на новонароджених, які піддаються впливу базиліксимабу через грудне молоко. Жінки, які можуть завагітніти, повинні застосовувати ефективні засоби контрацепції під час та протягом 16 тижнів після отримання препарату.
В даний час немає даних досліджень у тварин або у людей щодо потрапляння базиліксімабу у грудне молоко. Однак на підставі IgG1-природи базиліксимабу очікується його потрапляння в грудне молоко. Тому годування груддю слід уникати.
Здатність проводити швидкість реакції при керуванні транспортними засобами або іншими механізмами. Дослідження щодо виявлення дії препарату на здатність керувати автомобілем не проводились. Оскільки Симулект є імуноглобуліном, не слід очікувати метаболічних реакцій взаємодії за схемою препарат — препарат

. 


Крім того, додавання циклоспорину у формі мікроемульсії, стероїдів, азатіоприну та мікофенолату, інших лікарських препаратів, що рутинно призначають при трансплантації органів, не збільшує вираженість побічних реакцій. Ці засоби супутньої терапії включають системні антивірусні, антибактеріальні та протигрибкові агенти, анальгетики, антигіпертензивні засоби, такі як бета-блокатори, блокатори кальцієвих каналів і діуретики.
У клінічних дослідженнях за участю 172 пацієнтів, яким давали базиліксимаб без прогнозної оцінки клінічної переносимості, повідомлялося про реакцію на HAMA. Частота випадків становила 2 з 138 у пацієнтів, які не піддавалися дії муромонаба-CD3 (OKT3), і 4 з 34 у пацієнтів, які отримували паралельно муромонаб-CD3. Застосування базиліксімабу не виключало подальшого застосування препаратів протилімфоцитарного антитіла миші.
В оригінальних дослідженнях фази III протягом перших 3 місяців після трансплантації у 14% пацієнтів у групі, які отримували базиліксимаб, і у 27% пацієнтів групи плацебо відзначали епізоди гострого відторгнення, що лікувалися з використанням антитіл (OKT3 або протитимоцитний глобулін/протилімфоцитарний глобал) без збільшення порівняно з плацебо частоти побічних явищ або інфекцій у групі пацієнтів, які отримували базиліксімаб.
У трьох клінічних дослідженнях вивчали застосування базиліксимабу у комбінації за схемою з трьома препаратами, що включала азатіоприн або мікофенолат мофетил. Загальний кліренс для базиліксімабу зменшувався в середньому на 22%, якщо азатіоприн додавали до схеми, що складається з циклоспорину у формі мікроемульсії та кортикостероїдів. Загальний кліренс для базиліксімабу зменшувався в середньому на 51%, якщо мікофенолату мофетил додавали до схеми, що складається з циклоспорину у формі мікроемульсії та кортикостероїдів. Застосування базиліксимабу у схемі з трьома препаратами, що включало азатіоприн або мікофенолату мофетил, не збільшувало, порівняно з плацебо, частоту побічних явищ у групі, що отримували базиліксимаб.

ПЕРЕДОЗУВАННЯ: 

у клінічних випробуваннях базиліксимаб призначали хворим в одноразових дозах до 60 мг та багаторазових дозах до 150 мг протягом 24 діб без прояву несприятливих гострих ефектів.

УМОВИ ЗБЕРІГАННЯ: 

при температурі 2–8 °С. Після розчинення термін зберігання становить 24 години при температурі 2–8 °С і не більше 4 годин — при кімнатній температурі.
Транспортування та зберігання повинні здійснюватись в умовах охолодження (2–8 °С).