Элоксатин 50мг №1 оксалиплатин

діюча речовина: оксаліплатин;

1 мл концентрату містить 5 мг оксаліплатину; 1 флакон містить 50 мг або 100 мг оксаліплатину;

допоміжна речовина: вода для ін'єкцій.

Концентрат для розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: прозрачний, безбарвний розчин.

Антинеопластичні засоби. З'єднання платини. Оксаліплатин.

Код АТС L01X A03.

Фармакодинаміка. Оксаліплатин – протиопухлинний препарат, що належить до нового класу сполук платині, у яких атом платини утворює комплекс з 1,2-діаміноциклогексаном (DACH) та оксалатом.

Оксаліплатин є єдиним енантіомером (цис-[(1R,2R)-1,2-циклогександіамін-N,N'] оксалато (2-)-O,O') платини.

Оксаліплатин виявляє широкий спектр як цитотоксичності in vitro, так і протипухлинної активності in vivo на різних моделях опухолей, включаючи моделі колоректального раку людини. Оксаліплатин також демонструє активність in vitro та in vivo на різних клітинних лініях, стійких до цисплатину.

У комбінації з 5-фторурацилом (5-ФУ) спостерігалася синергічна цитотоксична дія in vitro та in vivo.

Дослідження механізму дії, хоча він ще недостатньо вивчений, свідчать про те, що водні похідні, що утворюються в результаті біотрансформації оксаліплатину, взаємодіють з ДНК шляхом утворення внутрішньо- та міжниткових перехресних містків з'єднань. Таким чином, порушується синтез ДНК, що призводить до цитотоксичного та протиопухлинного ефектів.

Ефективність оксаліплатину (85 мг/м 2  кожні 2 тижні) у комбінації з 5-фторурацилом/фоліновою кислотою (ФК) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком продемонстрована у ході трьох клінічних досліджень:

• в рамках дослідження ЕFС2962 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) терапії першого вибору, в якому 420 пацієнтів були рандомізовані на дві групи: ті, хто отримував лише 5-фторурацил/фолінову кислоту (5-ФУ/ФК) (LV5FU2, N=210 ), і ті, хто отримував комбінацію оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=210);
• в рамках дослідження ЕFС4584 було проведено порівняльне дослідження (III фаза) за участю 821 пацієнта, які раніше отримували протипухлинне лікування комбінацією іринотекану (СРТ-11) та 5-ФУ/ФК та ??які були несприйнятливими до нього. Пацієнти були рандомізовані на три групи: тільки 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=275), тільки оксаліплатин (N=275) та комбінація оксаліплатину з 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4, N=271);
• в рамках дослідження ЕFС2964 було проведено дослідження (ІІ фаза) без контрольної групи за участю пацієнтів, які раніше отримували протипухлинне лікування тільки 5-ФУ/ФК та ??були несприйнятливі до нього, в якому вони отримували терапію комбінацією оксаліплатин та 5-ФУ/ФК (FОLFОХ4 , N = 57).

Два рандомізовані клінічні дослідження, EFC2962 за участю хворих, які отримували терапію першої лінії, та EFC4584, у якому брали участь пацієнти, які проходили попереднє лікування, продемонстрували значно вище відсоткове співвідношення терапевтичної відповіді та продовжене виживання без прогресування захворювання (PFS − progression free survival) /годину до прогресування захворювання (TTP − time to progression) порівняно з монотерапією 5-ФУ/ФК.

У ході дослідження EFC4584, до якого залучалися пацієнти, що проходили попереднє лікування та були несприйнятливими до нього, різниця показника середнього загального виживання (OS – overall survival) між комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК не досягла статистично достовірного рівня.

Таблиця 1

Частота виникнення терапевтичної відповіді при застосуванні схеми FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Частота виникнення терапевтичної відповіді % (ДІ = 95 %)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

22

(16–27)

49

(42-56)

NA*

Відповідь оцінювалася кожні 8 тижнів

Критерій P = 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

0,7

(0,0-2,7)

11,1

(7,6-15,5)

1,1

(0,2-3,2)

Відповідь оцінювалася кожні 6 тижнів

Критерій P  <  0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

Відповідь оцінювалася кожні 12 тижнів

NA*

23

(13–36)

NA*

* NA – не застосовується.

Таблиця 2

Медіана виживання без прогресування захворювання (ВБП) /медіана часу до прогресування (ЧДП): схема FOLFOX4 порівняно зі схемою LV5FU2

Медіана ВБП/ЧДП (місяці)

(ДІ = 95%)

Незалежний радіологічний контроль

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження (ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962 (ВБП)

6,0

(5,5-6,5)

8,2

(7,2-8,8)

NA*

Логранговий критерій

Р = 0,0003

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584 (TTP)

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

2,6

(1,8-2,9)

5,3

(4,7-6,1)

2,1

(1,6-2,7)

Логранговий критерій

Р< 0,0001

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC2964

(нечутливі до 5-ФУ/ФК)

NA*

5,1

(3,1-5,7)

NA*

* NA – не застосовується.

Таблиця 3

Медіана загального виживання (ЗВ): порівняння схеми FOLFOX4 зі схемою LV5FU2

Медіана ЗВ, місяці (ДІ = 95%)

Аналіз даних усіх пацієнтів, залучених у дослідження

ІТТ-аналіз)

LV5FU2

FOLFOX4

Монотерапія оксаліплатином

Терапія першого вибору

EFC2962

14,7

(13,0-18,2)

16,2

(14,7-18,2)

NA*

Логранговий критерій

Р = 0,12

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування

EFC4584

(нечутливі до CPT-11 + 5-ФУ/ФК)

8,8

(7,3-9,3)

9,9

(9,1-10,5)

8,1

(7,2-8,7)

Логранговий критерій

Р = 0,09

Пацієнти, які раніше отримували протипухлинне лікування EFC2964

NA*

10,8

(9,3-12,8)

NA*

* NA – не застосовується.

Серед пацієнтів, які мали симптоми захворювання на початку дослідження та які раніше отримували протипухлинні препарати (ЕFС4584), достовірно позитивна динаміка симптомів була більшою мірою в групі, яка отримувала оксаліплатин з 5-ФУ/ФК, ніж у групі, яка отримувала лікування тільки 5- ФУ/ФК (27,7 % порівняно з 14,6 % р≤0,0033).

У пацієнтів, які не отримували попереднього лікування (EFC2962), не було статистично значущої різниці між двома групами за жодним із показників якості життя.

Проте показники якості життя, що визначають загальний стан здоров'я та наявність або відсутність болю, загалом були кращими у контрольній групі та гіршими у групі пацієнтів, що отримували оксаліплатин, через тошноту та блювання.

При призначенні ад'ювантної терапії під час порівняльного дослідження III фази MOSAIC (EFC3313) 2246 пацієнтів були рандомізовані у групи (899 пацієнтів із II стадією захворювання (Duke's B2) та 1347 пацієнтів із III стадією захворювання (Duke's C) для виконання повної резекції колоректального раку та подальшої терапії 5-ФУ/ФК (LV5FU2, N=1123 (B2/C = 448/675) або лікування комбінацією оксаліплатину та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4, N=1123 (B2/C) = 451/672).

Таблиця 4

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* для всієї популяції пацієнтів

 Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із 3-річним виживанням без рецидиву захворювання (ДІ = 95 %)

73,3

(70,6-75,9)

78,7

(76,2-81,1)

Співвідношення ризиків (ДІ = 95 %)

0,76

(0,64-0,89)

Стратифікований логранговий критерій

P = 0,0008

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяці (за всіма пацієнтами спостерігали протягом щонайменше 3 років після завершення лікування).

Дослідження продемонструвало загальну значну перевагу щодо 3-річного виживання без рецидиву захворювання (disease free survival) комбінованої терапії оксаліплатином та 5-ФУ/ФК (FOLFOX4) порівняно з терапією 5-ФУ/ФК (LV5FU2).

Таблиця 5

EFC3313: 3-річне виживання без рецидиву захворювання (ІТТ-аналіз)* залежно від стадії хвороби

Стадія хвороби

Стадія ІІ

(В2 за класифікацією Duke's)

Стадія ІІІ

(З за класифікацією Duke's)

Лікувальна група

LV5FU2

FOLFOX4

LV5FU2

FOLFOX4

Відсоток хворих із

3-річним виживанням без рецидиву захворювання

(ДІ = 95%)

84,3

(80,9-87,7)

87,4

(84,3-90,5)

65,8

(62,2-69,5)

72,8

(69,4-76,2)

Співвідношення ризиків

 (ДІ = 95%)

0,79

(0,57-1,09)

0,75

(0,62-0,90)

Логранговий критерій

P = 0,151

P=0,002

* Медіана подальшого спостереження після завершення лікування становила 44,2 місяці (за всіма пацієнтами спостерігали протягом щонайменше 3 років після завершення лікування).

Загальне виживання (ITT-аналіз).  На годину проведення аналізу 3-річного виживання без рецидиву захворювання, який був первинною кінцевою точкою дослідження MOSAIC, 85,1 % пацієнтів залишилися живими у терапевтичній групі FOLFOX4 порівняно з 83,8 % пацієнтів у терапевтичній групі LV5FU2. Це свідчило про загальне зменшення ризику смертності на 10 % на користь FOLFOX4, що не досягало статистично значущої різниці (співвідношення ризику – 0,90).

Цифрові значення дорівнювали 92,2 % порівняно з 92,4 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням II стадії (Duke's B2) (співвідношення ризику = 1,01) та 80,4 % порівняно з 78,1 % у підгрупі пацієнтів із захворюванням IIІ стадії (Duke's C) (співвідношення ризику – 0,87) для режимів лікування FOLFOX4 та LV5FU2 відповідно.

Монотерапія оксаліплатином оцінювалася у дітей під час 2 досліджень І фази (69 пацієнтів) та 2 досліджень ІІ фази (166 пацієнтів). Лікування в цілому отримало 235 дітей (у віку від 7 місяців до 22 років) із солідними опухолами. Ефективність монотерапії оксаліплатином у дітей, що отримували лікування, не була встановлена. Набір в обидва дослідження ІІ фази було припинено через відсутність терапевтичної відповіді з боку опухолей.

Фармакокінетика. Фармакокінетика окремих активних метаболітів не визначена. Фармакокінетика ультрафільтрованої платини, тобто суміші всіх видів некон'югованої активної та неактивної платини в плазмі крові, після 2-годинного вливання оксаліплатину в дозі 130 мг/м 2  кожні 3 тижні протягом 1–5 курсів та оксаліплатину в дозі 85 мг/м 2  2 тижні протягом 1–3 курсів наведено у таблиці 6.

Таблиця 6

Резюме результатів оцінювання фармакокінетичних параметрів платини в ультрафільтраті плазми крові після багаторазового введення оксаліплатину у дозі 85 мг/м 2  кожні 2 тижні або у дозі 130 мг/м 2  кожні 3 тижні

Доза

З мах

AUC 0-48

AUC

t 1/2 α

t 1/2 β

t 1/2 Y

V ss

Кліренс

мкг/мл

мкг.г/мл

мкг.г/мл

години

години

години

літри

л/г

85 мг/м²

(Середнє

стандартне відхилення)

0,814

0,193

4,19

0,647

4,68

1,40

0,43

0,35

16,8

5,74

391

406

440

199

17,4

6,35

130 мг/м²

(Середнє

стандартне відхилення)

1,21

0,10

8,20

2,40

11,9

4,60

0,28

0,06

16,3

2,90

273

19,0

582

261

10,1

3,07

Середні значення AUC 0-48   та Cmax були  визначені  за 3 курсом (85 мг/м 2 ) або 5 курсом (130 мг/м 2 ).

Середні значення AUC, Vss та  кліренсу були визначені за 1 курсом.

Значення C m ах , AUC, AUC 0-48 , V ss  та СL визначалися шляхом некомпартментного аналізу.

t 1/2α , t 1/2β та t 1/2 Y визначалися шляхом компартментного аналізу (комбіновані 1–3 курси).

Наприкінці 2-годинної інфузії 15% введеної платини знаходиться у системному кровообігу, а решта 85 % швидко розподіляються у тканинах або виводяться із сечею.

Необоротне зв'язування з еритроцитами та білками плазми призводить до того, що напівперіод існування цих матриксів близький до природного циклу еритроцитів та альбуміну сіруватки. Не було кумуляції препарату в ультрафільтраті плазми крові при застосуванні як 85 мг/м 2  кожні 2 тижні, так і 130 мг/м 2  кожні 3 тижні, стан рівноваги досягався в цьому матриксі під час першого курсу лікування. Показники у різних хворих та в одного й того ж хворого в цілому відрізняються несуттєво.

Біотрансформація in vitro є результатом неензиматичної деградації та не спостерігаються ознаки метаболізму діаміноциклогексанового (DACH) кільця за рахунок цитохрому P450.

Оксаліплатин підлягає значній біотрансформації та не виявляється у незміненому вигляді в ультрафільтраті плазми крові наприкінці 2-годинної інфузії. Пізніше у системному кровотоці виявлялися окремі цитотоксичні метаболіти, включаючи монохлоро-, дихлоро- та діаквопохідні DACH-платини, поряд з деякими неактивними кон'югатами.

Платина виводиться переважно із сечею протягом перших 48 годин після введення. До 5-го дня приблизно 54% ??усієї дози виявляється у сечі та менше 3% – у фекаліях.

Ниркова недостатність. У пацієнтів з почечною недостатністю спостерігалося статистично значуще зменшення кліренсу з 17,6 ± 2,18 л/год до 9,95 ± 1,91 л/рік разом зі статистично значним зменшенням об'єму розподілу з 330 ± 40,9 до 241 ± 36,1 л. Вплив тяжкої форми ниркової недостатності на кліренс платини в достатній мірі не оцінювався.

Вплив ниркової недостатності на розподіл оксаліплатину вивчали у пацієнтів із різним ступенем порушення ниркової функції. Оксаліплатин вводився у дозі 85 мг/м 2  пацієнтам контрольної групи з нормальною функцією почок (CLcr > 80 мл/хв, N = 12) та пацієнтам з легким (CLcr 50 - 80 мл/хв, N = 13 ) та середнім ступенем (CLcr 30-49 мл/хв, N = 11) ниркової недостатності, а також у дозі 65 мг/м 2  пацієнтам з тяжким ступенем почечної недостатності (CLcr < 30 мл/хв, N = 5). Медіана експозиції препарату становила 9, 4, 6 та 3 цикли відповідно, а фармакокінетичні дані під час циклу 1 були получені у 11, 13, 10 та 4 пацієнтів, відповідно.

Спостерігалося збільшення показників AUC платини в ультрафільтраті плазми (УФП) та зниження загального та почечного кліренсу (CL) та V ss  у міру збільшення ступеня почечної недостатності, особливо у малій групі пацієнтів з почечною недостатністю тяжкого ступеня: точкова оцінка (90 % ДІ) співвідношення залежно від стану ниркової функції порівняно з нормальною функцією нірок для AUC становила 1,36 (1,08; 1,71), 2,34 (1,82; 3,01) та 4,81 (3,49; 6,64) у пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем нізкової недостатності відповідно.

Виведення оксаліплатину в значній мірі корелює з кліренсом креатиніну. 0,29), а V ss  – 0,52 (0,41; 0,65), 0,73 (0,59; 0,91) і 0,27 (0,20; 0,36) для пацієнтів з легким, середнім та тяжким ступенем почкової недостатності. Таким чином, загальний кліренс з організму платини в УФП зменшився на 26 % за легкого, на 57 % за середнього, на 79 % за тяжкого ступеня ниркової недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією почок.

Нирковий кліренс платини в УФП зменшився у пацієнтів з порушеннями функції почок на 30 % при легені, на 65 % при середньому та на 84 % при тяжкому ступені почечної недостатності порівняно з пацієнтами із нормальною функцією почок.

Спостерігалося збільшення бета-періоду напіввиведення платини в УФП в міру збільшення ступеня почечної недостатності, переважно у групі пацієнтів із тяжким ступенем почечної недостатності. Незважаючи на те, що кількість пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією була невеликою, ці дані викликають занепокоєння щодо пацієнтів із почечною недостатністю тяжкого ступеня і їх слід неодмінно брати до уваги, назначаючи оксаліплатин пацієнтам з почечною недостатністю (див. розділ "Спосіб застосування та Протипоказання» та «Особливі заходи безпеки»).

У комбінації з 5-фторурацилом та фоліновою кислотою оксаліплатин рекомендується для:

• ад'ювантної терапії колоректального раку ІІІ стадії (стадія C за класифікацією Duke's) після повного видалення первичной опухоли;
• лікування метастатичного колоректального раку

Препарат протипоказань пацієнтам:

• з підвищеною чутливістю до оксаліплатину;
• у період годування груддю;
• при мієлосупресії (кількість нейтрофілів < 2x10 9 /л та/або кількість тромбоцитів < 100x10 9 /л) до початку першого циклу лікування;
• при периферичній сенсорній нейропатії, що супроводжується функціональними порушеннями, до початку першого циклу лікування;
• при тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну < 30 мл/хв) (див. розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Оксаліплатин слід застосовувати лише у спеціалізованих онкологічних відділеннях та під наглядом досвідченого лікаря-онколога.

Порушення функції нірок. За пацієнтами з порушенням функції нірок легкого та середнього ступеня тяжкості слід ретельно спостерігати з метою виявлення побічних реакцій та корегувати дозу залежно від рівня токсичності (дивіться розділ «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Реакція гіперчутливості. Необхідно забезпечити особливо ретельне спостереження за пацієнтами, в анамнезі яких є прояви алергії на інші препарати, що містять платину. У разі виникнення анафілактичних реакцій під час інфузії застосування препарату слід негайно припинити та розпочати відповідне симптоматичне лікування. Повторне введення оксаліплатину таким пацієнтам протипоказане. Приходили повідомлення про випадки перехресних реакцій зі всіма сполуками платини, які іноді завершувалися летально.

У разі екстравазації препарату інфузію слід негайно припинити та назначити звичайне місцеве симптоматичне лікування.

Неврологічні симптоми. Слід ретельно контролювати прояви неврологічної токсичності оксаліплатину, особливо в разі застосування у комбінації з лікарськими засобами, що характеризуються специфічною неврологічною токсичністю. Перед початком шкірного введення, а потім періодично після введення необхідно проводити неврологічне обстеження хворого.

Хворим, у яких під час інфузії або протягом кількох годин після проведення 2-годинної інфузії розвивається гостра гортанно-глоткова дизестезія (див. «Побічні реакції»), наступне введення препарату слід проводити не раніше ніж через 6 годин. Для запобігання виникненню такої дизестезії потрібно проінформувати пацієнта про необхідність уникнення холоду та готування свіжої/холодної їжі та/або напоїв протягом декількох годин після застосування препарату.

Периферична нейропатія. Якщо виникають неврологічні симптоми (парестезія, дизестезія), корекція дози оксаліплатину повинна базуватися на тривалості та ступені тяжкості цих симптомів:

• якщо симптоми зберігаються більше 7 днів та турбують пацієнта, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія без функціональних порушень зберігається до наступного циклу лікування, наступну дозу оксаліплатину слід зменшити на 25 %;
• якщо парестезія з функціональними порушеннями зберігається до наступного циклу, лікування оксаліплатином слід припинити;
• Якщо ці симптоми пропадають після припинення лікування оксаліплатином, можна розглянути питання про поновлення лікування.

Необхідно проінформувати пацієнтів, що симптоми сенсорної периферичної невропатії можуть зберігатися після припинення лікування. Помірна локалізована парестезія або парестезія, що може заважати функціональній активності, може спостерігатися протягом більше 3 років після припинення ад'ювантної терапії.

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS). Випадки виникнення синдрому зворотної задньої лейкоенцефалопатії (RPLS, також відомого як PRES (синдром зворотної задньої енцефалопатії)) були зареєстровані у пацієнтів, які отримували оксаліплатин у складі комбінованої хіміотерапії. RPLS є рідкісним зворотним неврологічним захворюванням, що швидко розвивається та може супроводжуватися судомами, артеріальною гіпертензією, головною болею, сплутаністю свідомості, сліпотою та іншими зоровими та неврологічними розладами (див. розділ «Побічні реакції»). Діагноз RPLS підтверджується за допомогою методів візуалізації головного мозку, бажано МРТ (магнітно-резонансної томографії).

Тошнота, блювання, діарея, дегідратація та гематологічні зміни. Шлунково-кишкова токсичність оксаліплатину, яка виявляється у вигляді нудоти та блювання, вимагає застосування протиблювотних засобів з профілактичною та/або лікувальною метою (див. «Побічні реакції»).

Сильні проноси та/або блювання можуть призвести до зневоднення організму, паралітичної кишкової непрохідності, обструкції кишечнику, гіпокаліємії, метаболічного ацидозу та порушення функції почок, особливо при комбінованому застосуванні оксаліплатину з 5-фторурацилом.

При застосуванні оксаліплатину повідомлялося про випадки ішемії кишечнику, у тому числі з летальним наслідком. У разі виникнення ішемії кишечнику необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

У разі розвитку гематологічної токсичності (кількість нейтрофілів <1,5x109 / л або кількість тромбоцитів <50x109 / л) початок наступного курсу відкладають до встановлення допустимих рівнів гематологічних показників. Розгорнутий аналіз крові з визначенням лейкоцитарної формули слід проводити до початку терапії оксаліплатином та перед кожним наступним курсом. Мієлосупресивні ефекти препарату можуть бути адитивними відповідним ефектам одночасно застосовуваних хіміотерапевтичних засобів. У пацієнтів з тяжкою та стійкою мієлосупресією відмічається високий ризик інфекційних захворювань. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, спостерігалися випадки сепсису, нейтропенічного сепсису та септичного шоку, у тому числі з летальною наслідком (див. розділ «Побічні реакції»). У разі виникнення будь-якого з цих явищ оксаліплатин слід відмінити.

Пацієнтів необхідно поінформувати, що у разі розвитку діареї/блювання, мукозиту/стоматиту та нейтропенії після застосування оксаліплатину та 5-фторурацилу слід негайно звернутися до лікаря для отримання належного лікування цих симптомів.

У разі розвитку мукозиту/стоматиту, що супроводжується або не супроводжується нейтропенією, наступне введення препарату слід відкласти, доки прояви мукозиту/стоматиту не зменшуватимуться і не досягти I ступеня тяжкості або нижче та/або до встановлення кількості нейтрофілів >1,5x10 9 /л. Якщо оксаліплатин комбінують з 5-фторурацилом (з фоліновою кислотою або без неї), у зв'язку з токсичністю 5-фторурацилу зазвичай рекомендується корекція його дози.

При діареї 4-го ступеня (за класифікацією ВООЗ), нейтропенії 3–4 ступеня (кількість нейтрофілів <1x10 9 /л), фебрильній нейтропенії (підвищення температури тіла з невідомої причини без клінічно або мікробіологічно документованої інфекції при абсолютному числі нейтрофілів x 109/л), окремому підвищенні температури тіла > 38,3 °C або стійкого підвищення температури тіла > 38 °C протягом більш ніж 1 години, тромбоцитопенії 3–4 ступеня (кількість тромбоцитів <50x10 9 /л) при зниженні дози 5-фторурацилу також необхідно зменшити дозу оксаліплатину на 2 %.

Легеневі прояви. У разі виникнення респіраторних симптомів неясної етіології, таких як непродуктивний кашель, диспное, крепітація або легеневі інфільтрати на рентгенограмі, необхідно припинити лікування оксаліплатином до виключення інтерстиційного пневмоніту або фіброзу легень шляхом проведення додаткових обстежень легень (див. розділ.

Розладкуй з боку крові. Гемолітико-уремічний синдром (ГУС) є небезпечною для життя побічною реакцією (частота якої не визначена). Оксаліплатин слід відмінити за перших ознак, які можуть вказувати на мікроангіопатичну гемолітичну анемію, таких як швидке зниження рівня гемоглобіну при супутній тромбоцитопенії або підвищення рівнів білірубіну, креатиніну, січовини крові або ЛДГ. Ниркова недостатність може бути необоротною після відміни препарату та потребує проведення діалізу.

У зв'язку з лікуванням оксаліплатином відмічалися випадки дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі летальні. У разі виникнення ДВЗ-синдрому необхідно відмінити оксаліплатин та розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»). За пацієнтами зі станами, які асоціюються з розвитком ДВЗ-синдрому, такими як інфекції, сепсис тощо, необхідно здійснювати особливо докладний нагляд.

Продовження інтервалу QT. Підвищення інтервалу QT може підвищувати ризик виникнення шлуночкових аритмій, у тому числі поліморфної шлуночкової тахікардії (torsade de pointes), яка може мати летальний наслідок (див. розділ «Побічні реакції»). Необхідний ретельний періодичний контроль за інтервалом QT до та після призначення оксаліплатину. Особливий контроль показань пацієнтам з продовженням інтервалу QT в анамнезі або зі схильністю до продовження інтервалу QT, пацієнтам, які приймають лікарські засоби з відомою здатністю продовжувати інтервал QT, та пацієнтам з порушеннями електролітного рівноваги, такими як гіпокаліємія, гіпокальціємія або гіпомагніємія.

Рабдоміоліз. У пацієнтів, які отримували оксаліплатин, було зареєстровано випадки рабдоміолізу, у тому числі летальні. У разі виникнення болю у м'язах та набряку м'язів у поєднанні зі слабкістю, підвищенням температури тіла або потемнінням січі оксаліплатин необхідно відмінити. При підтвердженні діагнозу рабдоміолізу слід назначити відповідне лікування. У разі одночасного застосування з оксаліплатином лікарських засобів, які асоціюються з виникненням рабдоміолізу, показань особливо ретельний нагляд за пацієнтом (див. розділи «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій» та «Побічні реакції»).

Виразки шлунково-кишкового тракту / кровотечі та перфорації язв шлунково-кишкового тракту. Лікування оксаліплатином може призводити до виникнення язв шлунково-кишкового тракту та потенційних ускладнень, таких як кровотечі та перфорації шлунково-кишкового тракту, які можуть мати летальний наслідок. У разі виникнення язви шлунково-кишкового тракту необхідно відмінити оксаліплатин і розпочати відповідне лікування (див. розділ «Побічні реакції»).

Печінкові прояви. У разі порушення функції печінки за даними аналізів або портальної гіпертензії, не зумовлених метастазами у печінці, слід зважати на можливість виникнення поодиноких випадків судинних порушень у печінці, спричинених дією препарату.

Вагітність. Щодо застосування вагітним дивіться розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю».

Фертильність. Під час доклінічних досліджень були виявлені генотоксичні ефекти оксаліплатину. уникнути вагітності під час прийому препарату та застосовувати надійний засіб контрацепції (див. розділ «Застосування у період вагітності або годування груддю»)

Інші застереження. У разі введення оксаліплатину інтраперитонеальним шляхом (що не є шляхом введення, рекомендованим інструкцією для застосування препарату) може виникнути перитонеальна кровотеча.

У хворих, які отримували разову дозу оксаліплатину 85 мг/м 2  безпосередньо до призначення 5-фторурацилу, не спостерігалося зміни фармакологічної дії 5-фторурацилу.

Під час досліджень іn vitro не було суттєвого заміщення оксаліплатину, пов'язаного з білками плазми такими лікарськими засобами: еритроміцин, саліцилати, гранісетрон, паклітаксел та вальпроат натрію.

У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами з відомою здатністю продовжувати інтервал QT необхідно дотримуватися обережності та ретельно контролювати інтервал QT (див. розділ «Особливості застосування»). У разі застосування оксаліплатину одночасно з іншими лікарськими засобами, які можуть асоціюватися з виникненням рабдоміолізу, рекомендовано дотримуватися обережності (див. розділ «Особливості застосування»).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.  На даний час немає даних щодо безпеки застосування оксаліплатину для лікування вагітних жінок. При випробуваннях на тваринах спостерігалася репродуктивна токсичність.

Таким чином, оксаліплатин не рекомендується назначати вагітним та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують контрацептиви.

Питання про призначення оксаліплатину для лікування вагітної може розглядатися лише після чіткого інформування пацієнтки про ризик для плоду та отримання її згоди.

Під час прийому препарату пацієнти повинні застосовувати належні засоби контрацепції. Необхідно продовжувати їх застосування після закінчення лікування: жінкам – протягом 4 місяців, чоловікам – протягом 6 місяців.

Фертильність.  Оксаліплатин може негативно впливати на фертильність. У зв'язку з потенційним генотоксичним ефектом оксаліплатину слід застосовувати належні контрацептивні засоби під час лікування цим препаратом та протягом 4 місяців жінкам та 6 місяців чоловікам після закінчення цього лікування.

Годування груддю.  Проникнення оксаліплатину у грудні молоко не вивчалося. Під час лікування оксаліплатином годування груддю протипоказано.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом чи іншими механізмами. Дія на здатність керувати автомобілем не вивчалася. Однак оскільки прийом оксаліплатину підвищує ризик виникнення запаморочення, тошноти, блювання та інших неврологічних симптомів, що впливають на ходьбу та рівновагу, лікування може мати незначне або помірне вплив на здатність керувати автомобілем.

На здатність пацієнтів керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами можуть впливати порушення зору, зокрема тимчасова втрата зору (проходити після припинення терапії). Таким чином, пацієнтів необхідно попереджати про можливе вплив цих проявів на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами.

Препарат призначений лише для лікування дорослих.

Рекомендована доза оксаліплатину при призначенні ад'ювантної терапії становить 85 мг/м 2  внутрішньовенно, цю ж дозу вводять повторно кожні дві тижні протягом 12 циклів (6 місяців).

Рекомендована доза оксаліплатину при лікуванні метастатичного колоректального раку становить 85 мг/м 2  внутрішньовенно, яку повторно вводять кожні дві тижні до припинення прогресування захворювання або до появи ознак непереносимої токсичності.

Дозу слід коригувати відповідно до індивідуальної переносимості препарату (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад перед введенням 5-фторурацилу. 

Оксаліплатин вводять у вигляді 2–6 годинної внутрішньовенної інфузії розведеним у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл; 0,7 мг/мл відповідає найвищій концентрації, що застосовується у клінічній практикі, при дозі оксаліплатину 85 мг/м 2 .

Оксаліплатин переважно вводять у комбінації з безперервною інфузією 5-фторурацилу.

Для схеми лікування, що повторюється кожні дві тижні, рекомендується комбінувати болюсне введення та неперервну інфузію 5-фторурацилу.

Особливі категорії пацієнтів . Хворі з порушенням функції нірок. Оксаліплатин забороняється застосовувати пацієнтам із тяжкою почечною недостатністю (дивіться розділи «Протипоказання» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Для пацієнтів з легким та середнім порушенням почкової функції рекомендована доза оксаліплатину становить 85 мг/м 2  (див. розділи «Особливі заходи безпеки» та «Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка»).

Печінкова недостатність. Під час дослідження І фази за участю пацієнтів із печінковою недостатністю різного ступеня частота та тяжкість гепатобіліарних розладів була пов'язана з прогресуванням захворювання та порушенням функції печінки, що існували.

У ході клінічних досліджень не проводилася спеціальна корекція доз для хворих з порушенням функції печінки.

Пацієнти літнього віку. Не спостерігалося збільшення токсичності оксаліплатину при його застосуванні як монотерапії або у комбінації з 5-фторурацилом у хворих віком понад 65 років. Таким чином, немає потреби у спеціальній корекції доз для пацієнтів літнього віку.

Діти. Відповідних показань до застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними опухолами не була встановлена ??(див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Спосіб застосування .

Перед введенням оксаліплатин слід розводити. Для розведення концентрату для приготування розчину для інфузії слід застосовувати лише рекомендований розчинник – розчин глюкози 5 %.

Оксаліплатин застосовують у вигляді внутрішньовенної інфузії. Застосування препарату не потребує гіпергідратації.

Оксаліплатин, розведений у 250–500 мл 5 % розчину глюкози (50 мг/мл) для отримання концентрації не менше ніж 0,2 мг/мл, вводять у центральну або периферичну вену протягом 2–6 годин.

Інфузія оксаліплатину повинна завжди проводитися раніше, ніж інфузія 5-фторурацилу.

У разі утворення гематоми у місці ін'єкції введення препарату потрібно негайно припинити.

Інструкції щодо застосування та утилізації.  При приготуванні розчинів оксаліплатину необхідно дотримуватись застережних заходів, як і при роботі з іншими потенційно токсичними речовинами.

Поводження з цією цитотоксичною речовиною вимагає від медичного персоналу дотримання всіх заходів для гарантії захисту працівника та його оточення.

Приготування розчинів для ін'єкцій цитотоксичних речовин повинен здійснювати досвідчений спеціаліст, освідомлений із особливостями застосування цих лікарських засобів, з дотриманням умів, що гарантують захист довкілля та насамперед персоналу, який працює з цими лікарськими засобами. Необхідна наявність спеціально призначеної ділянки для здійснення підготовчих операцій. У відведеній для цього ділянці заборонено курити, вживати їжу чи напої.

Персонал повинен бути забезпечений відповідними матеріалами для роботи з лікарським засобом, медичними халатами зі значно довшими рукавами, захисними масками, головними уборами, захисними окулярами, стерильними одноразовими рукавичками, захисними покриттями для робочого місця, контейнерами та пакетами для збирання відходів.

Особлива обережність потрібна при контакті з екскрементами та блювотними масами хворого.

Слід попередити вагітних жінок про необхідність уникнення роботи з цитотоксичними речовинами.

З будь-якою пошкодженою упаковкою необхідно поводитися із дотриманням цих застережних заходів та вважати її забрудненими відходами. Забруднені відходи необхідно спалювати у твердих зафіксованих контейнерах із відповідним маркуванням (див. «Утилізація»).

При попаданні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на шкіру слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

При попаданні концентрату оксаліплатину, відновленого розчину або розчину для інфузій на слизові оболочки слід негайно та ретельно промити водою уражену ділянку.

Спеціальні застережні заходи щодо введення.

• Ніколи не застосовуйте препарат у нерозведеному вигляді.
• Використовувати лише рекомендований розчинник.

Інструкція щодо застосування з фоліновою кислотою (динатрію фолінатом або кальцію фолінатом).

Внутрішньовенна інфузія оксаліплатину 85 мг/м 2  у 250-500 мл 5 % розчину глюкози проводитися в ту ж саму годину, що і внутрішньовенна інфузія фолінової кислоти у 5 % розчині глюкози триває від 2 до 6 годин і проводиться за допомогою Y-подібної. інфузійної системи з розвилкою безпосередньо перед місцем інфузії.

Ці два лікарські засоби не можна змішувати в одному ін'єкційному мішку. Фолінова кислота не повинна містити трометамол як допоміжну речовину. ЇЇ потрібно розводити тільки 5 % розчином глюкози і ніколи не застосовувати для цього лужні розчини або натрію хлорид чи розчини, що містять хлориди.

Інструкція щодо застосування з 5-фторурацилом.

Оксаліплатин слід завжди вводити раніше, ніж фторопіримідини, наприклад, перед введенням 5-фторурацилу.

Після введення оксаліплатину інфузійну систему потрібно промити, і тільки після цього вводити 5-фторурацил.

Для отримання додаткової інформації щодо препаратів, які можна комбінувати з оксаліплатином, звертайтеся до загальної характеристики лікарського засобу відповідного виробника.

Перед застосуванням проводять візуальний контроль концентрату для розчину для інфузій.

Препарат із флакона призначений лише для одноразового застосування. Будь-який невикористаний розчин підлягає знищенню.

Розведення перед інфузією.  Відбирають із флакона необхідну кількість концентрату для приготування розчину та розводять у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації оксаліплатину від 0,2 мг/мл до 0,7 мг/мл. Фізична та хімічна стабільність оксаліплатину продемонстрована при концентрації від 0,2 мг/мл до 2 мг/мл.

Вводять у вигляді внутрішньовенної інфузії.

Після розведення 5 % розчином глюкози фізико-хімічна стабільність розчину зберігається 48 годин при температурі від 2 до 8 °C або 24 години при температурі 25 °C.

Проте, з мікробіологічної точки зору, готовий розчин слід використати відразу.

Якщо розчин не був введений відразу ж після приготування, відповідальність за дотримання умов та термін зберігання несе виключно спеціаліст, що застосовує розчин. Термін зберігання не повинен перевищувати 24 години при температурі від 2 до 8 °C, якщо розведення проводилося із дотриманням правил асептики, у контрольованих та стандартизованих умовах.

Інфузійний розчин слід використати негайно. Перед застосуванням розчину проводять його візуальний контроль. Можна застосовувати лише прозрачний розчин без часток.

Ніколи не використовувати розчини, які містять хлориди, або розчин хлориду натрію для розведення.

Сумісність розчину оксаліплатину для інфузій тестувалася зі стандартними ПВХ-системами для введення.

Інфузія . Застосування оксаліплатину не потребує прегідратації. Оксаліплатин, розведений у 250-500 мл 5 % розчину глюкози для отримання концентрації не менше 0,2 мг/мл, слід вводити у периферичну або центральну вену протягом 2-6 годин. При застосуванні оксаліплатину в комбінації з 5-фторурацилом інфузія оксаліплатину повинна передувати введенню 5-фторурацилу.

Утилізація.  Будь-які залишки препарату та всі предмети, які використовували для розчинення та введення оксаліплатину, необхідно знищити відповідно до стандартної процедури утилізації цитотоксичних відходів, враховуючи діючі нормативні акти щодо знищення токсичних відходів.

Діти. Препарат призначений для застосування лише дорослими. Відповідних показань до застосування оксаліплатину дітям не існує. Ефективність застосування оксаліплатину як монотерапії дітям із солідними опухолами не була встановлена ??(див. розділ «Фармакодинамічні властивості»).

Антидот оксаліплатину невідомий. У разі передозування можна очікувати на посилення вираженості побічних ефектів. Необхідно здійснювати гематологічний контроль одночасно із симптоматичним лікуванням інших проявів інтоксикації.

При комбінованій терапії оксаліплатином та 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-ФУ/ФК) найчастіше спостерігалися гастроінтестинальні побічні ефекти (діарея, тошнота, блювання та мукозит), гематологічні розлади (нейтропенія, тромбоципа сенсорна периферична нейропатія). Ці побічні ефекти в цілому частіше спостерігалися та характеризувалися більш тяжким перебігом при комбінації оксаліплатину з 5-ФУ/ФК, ніж при терапії тільки 5-ФУ/ФК.

Побічні ефекти, зазначені в таблиці 7, спостерігалися в ході клінічних досліджень та отримані в результаті постмаркетингового досвіду.

Частота побічних ефектів, зазначених у таблиці 7, визначалася за допомогою таких критеріїв: дуже часто ( > 1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто ( > 1/1000,<1/100) , рідко ( > 1/10 000, <1/1 000), дуже рідко ( > 1/10 000), невідомо (не можна визначити на основі доступних даних).

Таблиця 7

Класи систем органів

Побічні реакції за частотою

Дуже часто

Часто

Нечасто

Рідко

Лабораторні дослідження

Підвищення рівнів печінкових ферментів

Підвищення рівня лужної фосфатази у крові

Підвищення рівня білірубіну у крові

Підвищення рівня ЛДГ у крові

Збільшення маси тіла (при ад'ювантній терапії)

Підвищення рівня креатиніну

Втрата маси тіла (при лікуванні метастатичного раку)

Травми, відруєння та процедурні ускладнення

Падіння

Розлади з боку крові та лімфатичної системи*

Анемія

Нейтропенія

Тромбоцитопенія

Лейкопенія

Лімфопенія

Фебрильна нейтропенія

Імуноалергічна тромбоцитопенія

Гемолітична анемія

Розлади зі боку нервної системи*

Периферична сенсорна нейропатія

Сенсорні розлади

Порушення смаку

Головний біль

Запаморочення

Невріт рухового нерва

Менінгізм

Дизартрія

Синдром зворотної задньої лейкоенцефалопатії (PRES) (див. розділ «Особливі заходи безпеки»)

Розлади з боку органів зору

Кон'юнктивіт

Розладуй зору

Тимчасове зниження гостроти зору

Розладуй поля зору

Оптичний неврит

Тимчасова втрата зору, яка проходить після припинення терапії

Розлади з боку органів слуху

Ототоксичність

Глухота

Розлади з боку дихальної системи, органів грудної клітки та медіастинальні розлади

Диспное

Кашель

Носова кровотеча

Гикавка

Емболія легеневої артерії

Гострі інтерстиційні захворювання легень, іноді летальні

Легеневий фіброз**

Гастроінтести-нальні розлади*

Нудота

Діарея

Блювання

Стоматит/мукозит

Біль у животі

Запор

Диспепсія

Гастроезофагеальний рефлюкс

Шлунково-кишкова кровотеча

Ректальна кровотеча

Парез кишечника

Обструкція кишечнику

Коліт, включаючи діарею, спричинену Clostridium difficile, діарея

Панкреатит

Розлади з боку нірок та сечовидільної системи

Гематурія

Дизурія

Порушення частоти сечовипускання

Розлади з боку шкіри та підшкірної клітковини

Розлади з боку шкіри

Алопеція

Лущення шкіри

(наприклад, ладонно-підошовний синдром)

Еритематозний висип

Вісіп

Гіпергідроз

Розлади з боку нігтів

Розлади з боку опорно-рухового апарату

Біль у спині

Артралгія

Біль у кістках

Розлади з боку метаболізму та харчування

Анорексія

Гіперглікемія

Гіпокаліємія

Гіпернатріємія

Дегідратація

Гіпокальціємія

Метаболічний ацидоз

Інфекції та

інвазії*

Інфекції

Рініт

Інфекції верхніх дихальних шляхів

Нейтропенічний сепсис

Сепсис+

Розладнуй з боку судин

Кровотеча

Гіперемія

Тромбофлебіт глибоких вен

Артеріальна гіпертензія

Тромбоемболія.

Загальні розлади та стан місця введення

Втомлюваність

Гарячка+++

Астенія

Біль

Реакція у місці ін`єкції++++

Розлади з боку імунної системи*

Аллергія / алергічна реакція++

Психічні розлади

Депресія

Безсоння

Нервовість

* Дивіться докладну інформацію в розділі, наведеному нижче.

** Дивіться розділ «Особливі заходи безпеки».

+ Часто спостерігається септична нейтропенія, в тому числі з летальним наслідком.

++ Дуже часті алергія / алергічна реакція, що виникали переважно під час проведення інфузії та іноді завершувалися летально. До частих алергічних реакцій належать шкірний висип (зокрема кропив'янка), кон'юнктивіт та риніт. Анафілактичні реакції, включаючи бронхоспазм, ангіоневротичний набряк, артеріальну гіпотензію, відчуття болю у грудній клітці та анафілактичний шок, або анафілактоїдні реакції. Повідомлялося про реакції гіперчутливості сповільненого типу, які виникали за кілька годин або навіть днів після інфузії.

+++ Дуже часто спостерігається підвищення температури тіла, озноб (тремтіння) як інфекційного походження (з появою фебрильної нейтропенії або без), так і, можливо, імунологічного походження.

++++ Спостерігалися реакції у місці ін'єкції, у тому числі локалізований біль, почервоніння, набряк та тромбоз. Екстравазація також може спричинити місцевий біль та запалення, які можуть бути тяжкими та призвести до ускладнень, у тому числі й некрозу, особливо при інфузійному введенні оксаліплатину у периферичну вену (див. розділ «Особливі заходи безпеки»).

Розлади зі боку крові та лімфатичної системи.

Таблиця 8

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Оксаліплатин у комбінації із 5-ФУ/ФК 85 мг/м 2  кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад'ювантна терапія

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені

Ступінь 3

Ступінь 4

Анемія

82,2

3

< 1

75,6

0,7

0,1

Нейтропенія

71,4

28

14

78,9

28,8

12,3

Тромбоцитопенія

71,6

4

< 1

77,4

1,5

0,2

Фебрильна нейтропенія

5

3,6

1,4

0,7

0,7

0

Рідко (>1/10 000, <1/1000): дисеміноване внутрішньосудинне зсідання крові (ДВЗ-синдром), у тому числі з летальною наслідком (див. розділ «Особливості застосування»).

Побічні реакції, які спостерігались у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): гемолітичний уремічний синдром; аутоімунна панцитопенія; панцитопенія; вторинний лейкоз.

Інфекційні та паразитарні захворювання.

Частота розвитку побічних реакцій у пацієнтів (%), за ступенями

Таблиця 9

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м2 кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Усі щаблі

Ад'ювантна терапія Усі ступені

Сепсис (у тому числі нейтропенічний сепсис)

1,5

1,7

Побічні реакції, які спостерігались у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): септичний шок, у тому числі з летальним наслідком.

Розлади зі боку імунної системи.

Таблиця 10

Оксаліплатин у комбінації з

5-ФУ/ФК 85 мг/м 2  кожні 2 тижні

Лікування метастазів

Ад'ювантна терапія

Усі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Усі ступені тяжкості

Ступінь 3

Ступінь 4

Алергічні реакції/алергії

9,1

1

< 1

10,3

2,3

0,6

Побічні реакції, які спостерігались у післяреєстраційний період (з невідомою частотою): реакції гіперчутливості заповільненого типу.

Розладнуй з боку нервної системи. Неврологічна токсичність оксаліплатину залежить від дози. Вона головним чином виявляється у вигляді сенсорних периферичних нейропатій, для яких характерна дизестезія та/або парестезія кінцівок, що супроводжуються або не супроводжуються судомами, які часто спричинені холодом. Ці симптоми спостерігаються приблизно у 95 % хворих, які отримують лікування. Тривалість цих симптомів, регресія яких зазвичай настає між курсами лікування, зростає при збільшенні кількості курсів лікування.

Залежно від тривалості симптомів, таких як біль та/або функціональні порушення (див. розділ «Особливості застосування»), потрібна корекція дози або навіть відміна лікування. стійких симптомів для кумулятивної дози