Дексаметазон-4-Д р-н д/ін 4мг/мл 1мл амп №25(5х5) конт чар уп па

Фармакодинаміка.

Дексаметазон – це напівсинтетичний гормон надниркової залози (кортикостероїд) з глюкокортикоїдною активністю. Чинить протизапальну та імуносупресивну дію, а також впливає на енергетичний обмін, обмін глюкози і (через негативний зворотний зв’язок) на секрецію фактора активації гіпоталамуса і трофічного гормону аденогіпофіза.

Механізм дії глюкокортикоїдів досі не повністю з’ясований. Надійшла достатня кількість повідомлень про механізм дії глюкокортикоїдів на підтвердження їхнього впливу на клітинному рівні. У цитоплазмі клітин є дві добре визначені системи рецепторів. Через зв’язування з рецепторами глюкокортикоїдів кортикоїди чинять протизапальну та імуносупресивну дію і регулюють обмін глюкози, а внаслідок зв’язування з рецепторами мінералокортикоїдів – регулюють метаболізм натрію, калію та водно-електролітну рівновагу.

Глюкокортикоїди розчиняються у ліпідах і легко проникають у цільові клітини через клітинну мембрану. Зв’язування гормону з рецептором призводить до зміни конформації рецептора, що сприяє збільшенню його спорідненості з ДНК. Комплекс гормон/рецептор потрапляє в ядро клітини і зв’язується з регулювальним центром молекули ДНК, який також називають елементом глюкокортикоїдного відгуку (GRE). Активований рецептор, зв’язаний із GRE або зі специфічними генами, регулює транскрипцію м-РНК, яка може бути збільшеною або зменшеною. Новоутворена м-РНК транспортується до рибосоми, після чого відбувається утворення нових білків. Залежно від цільових клітин і процесів, які відбуваються у клітинах, синтез білків може бути посиленим (наприклад, утворення тирозинтрансамінази у клітинах печінки) або зменшеним (наприклад, утворення IL-2 у лімфоцитах). Оскільки рецептори глюкокортикоїдів є в усіх типах тканин, можна вважати, що глюкокортикоїди діють на більшість клітин організму.

Вплив на енергетичний обмін та гомеостаз глюкози

Дексаметазон разом з інсуліном, глюкагоном та катехоламінами регулюють зберігання та споживання енергії. У печінці збільшується утворення глюкози із піруватів або амінокислот та утворення глікогену. У периферичних тканинах, особливо у м’язах, зменшується споживання глюкози та мобілізація амінокислот (із білків), які є субстратами для глюконеоґенезу у печінці. Прямий вплив на обмін жирів – це центровий розподіл жирової тканини та збільшення ліполітичної рекції на катехоламіни.

За допомогою рецепторів у ниркових проксимальних канальцях дексаметазон збільшує нирковий кровообіг та клубочкову фільтрацію, гальмує утворення та секрецію вазопресину, покращує здатність нирок виводити з організму кислоти.

Внаслідок збільшення кількості β-адренорецепторів та спорідненості до β-адренорецепторів, які передають позитивний інотропний ефект катехоламінів, дексаметазон підвищує скоротливу функцію серця та тонус периферичних судин.

При застосуванні високих доз дексаметазон гальмує фібробластне продукування колагену типу І та типу ІІІ та утворення глікозаміногліканів. Завдяки гальмуванню утворення позаклітинного колагену та матриксу виникає затримання загоєння ран. Довготривале введення високих доз спричиняє прогресуючу резорбцію кісток шляхом непрямого впливу та зменшує остеогенез шляхом прямого впливу (збільшення секреції паратиреоїдного гормону та зменшення секреції кальцитоніну), а також є причиною негативного кальцієвого балансу зменшення кальцієвої абсорбції у кишечнику та збільшення виділення його із сечею. Це зазвичай призводить до вторинного гіперпаратиреозу та фосфатурії.

Вплив на гіпофіз та гіпоталамус

Дексаметазон проявляє у 30 разів вищу дію, ніж кортизол. Отже, він є більш потужним інгібітором кортикотропін-рилізинг фактора (СRF) та секреції АКТГ порівняно з ендогенним кортизолом. Це призводить до зменшення секреції кортизолу та після довготривалого пригнічення секреції СRF та АКТГ – до атрофії надниркових залоз. Недостатність кори надниркових залоз може виникнути уже на 5-й та 7-й день введення дексаметазону у дозі, еквівалентній 20-30 мг преднізону на добу або після 30-денної терапії низькими дозами. Після скасування короткочасної терапії (до 5 днів) високими дозами функція кори надниркових залоз повинна відновитися протягом 1 тижня; після довготривалої терапії нормалізація відбувається пізніше, зазвичай до 1 року. У деяких пацієнтів може розвинутися незворотна атрофія надниркової залози.

Протизапальна та імунодепресивна дія глюкокортикоїдів базується на їхньому молекулярному та біохімічному впливі. Молекулярна протизапальна дія виникає у результаті зв’язування з глюкокортикоїдними рецепторами та внаслідок зміни експресії ряду генів, які регулюють формування різних інформаційних молекул, білків та ферментів, що беруть участь у запальній реакції. Біохімічна протизапальна дія глюкокортикоїдів – результат блокування утворення та функціонування гуморальних медіаторів запалення: простагландинів, тромбоксанів, цитокінів та лейкотрієнів. Дексаметазон зменшує утворення лейкотрієнів шляхом зменшення вивільнення арахідонової кислоти з клітинних фосфоліпідів, спричинене інгібуванням активності фосфоліпази А2. Дія на фосфоліпази досягається не прямим впливом, а в результаті збільшення концентрації ліпокортину (макрокортин), який є інгібітором фосфоліпази А2. Дексаметазон гальмує утворення простагландинів та тромбоксану шляхом зменшення утворення специфічного мДНК і тим самим обсягу утворення циклооксигенази. Дексаметазон також зменшує продукування фактору активації тромбоцитів (PAF) збільшенням концентрації ліпокортину. Інші біохімічні протизапальні ефекти включають зниження утворення фактору некрозу пухлин (TNF) та інтерлейкіну (IL-1).

Випробування RECOVERY (рандомізоване оцінювання COVid-19 thERapY) - це ініційоване дослідником індивідуально рандомізоване контрольоване відкрите адаптивне дослідження платформи для оцінки ефектів потенційного лікування у пацієнтів, госпіталізованих із COVID-19.

Випробування проводили у 176 лікарняних організаціях Великобританії.

Всього 6425 пацієнтів були рандомізовані для отримання або дексаметазону (2104 пацієнти), або лише звичайної допомоги (4321 пацієнт). 89 % пацієнтів мали лабораторно підтверджену інфекцію SARS -CoV-2.

При рандомізації 16 % пацієнтів отримували інвазивну механічну вентиляцію легенів або екстракорпоральну мембранну оксигенацію, 60 % отримували лише кисень (з неінвазивною вентиляцією або без неї), а 24 % не отримували жодної.

Середній вік пацієнтів становив 66,1±15,7 року. 36 % пацієнтів були жінками. У 24 % пацієнтів в анамнезі був цукровий діабет, у 27 % ? хвороби серця та 21 % - хронічні захворювання легенів.

Первинна кінцева точка

Летальність на 28 добу була значно нижчою у групі дексаметазону, ніж у групі звичайного догляду, при цьому летальність повідомляли у 482 із 2104 пацієнтів (22,9 %) та у 1110 із 4321 пацієнтів (25,7 %) відповідно (коефіцієнт коефіцієнта 0,83; 95 % довірчий інтервал [ДІ], від 0,75 до 0,93; Р <0,001).

У групі дексаметазону частота летальності була нижчою, ніж у групі звичайного догляду, серед пацієнтів, які отримували інвазивну механічну вентиляцію легенів (29,3 % проти 41,4 %; коефіцієнт частоти, 0,64; 95 % ДІ, 0,51 до 0,81), а також у тих, хто отримував додатковий прийом кисню без інвазивної ШВЛ (23,3 % проти 26,2 %; коефіцієнт норми 0,82; 95 % ДІ від 0,72 до 0,94).

Не було чіткого ефекту дексаметазону серед пацієнтів, які не отримували ніякої респіраторної підтримки при рандомізації (17,8 % проти 14,0 %; коефіцієнт частоти, 1,19; 95 % ДІ, 0,91-1,55).

Вторинні кінцеві точки

Пацієнти в групі дексаметазону мали меншу тривалість госпіталізації, ніж у звичайної групи лікування (медіана, 12 днів проти 13 днів) і більшу ймовірність виписки живими протягом 28 днів (коефіцієнт частоти, 1,10; 95 % ДІ, 1,03 до 1.17).

Відповідно до первинної кінцевої точки, найбільший ефект щодо виписки протягом 28 днів спостерігався у пацієнтів, які отримували інвазивну механічну вентиляцію легень при рандомізації (коефіцієнт частоти 1,48; 95 % ДІ 1,16, - 1,90), а потім лише кисню (коефіцієнт швидкості, 1,15; 95 % ДІ 1,06 - 1,24) без сприятливого ефекту у пацієнтів, які не отримують кисень (коефіцієнт швидкості 0,96; 95 % ДІ 0,85 - 1,08).

Результат

Дексаметазон

Звичайне лікування

Коефіцієнт частоти ризику*

(N = 2104)

(N = 4321)

(95 % ДІ)

Кількість/загальна кількість пацієнтів (%)

Первинна кінцева точка

482/2104 (22,9)

1110/4321 (25,7)

0,83 (0,75-0,93)

Летальність у 28 днів

Вторинна кінцева точка

Виписаний із лікарні протягом 28 днів

1413/2104 (67,2)

2745/4321 (63,5)

1,10 (1,03-1,17)

Інвазивна ШВЛ або летальний наслідок†:

456/1780 (25,6)

994/3638 (27,3)

0,92 (0,84-1,01)

• інвазивна ШВЛ

102/1780 (5,7)

285/3638 (7,8)

0,77 (0,62-0,95)

• летальний наслідок

387/1780 (21,7)

827/3638 (22,7)

0,93 (0,84-1,03)

Співвідношення показників було скориговано для віку з урахуванням результатів 28-денної летальності та виписки з лікарні. Співвідношення ризиків скориговано з урахуванням віку щодо результату отримання інвазивної ШВЛ або летального наслідку та його складових;

† З цієї категорії виключаються пацієнти, які отримували інвазивну ШВЛ при рандомізації.

Безпека

У ході дослідження було зафіксовано 4 серйозні побічні явища, пов’язані з досліджуваним лікуванням, а саме: 2 випадки розвитку гіперглікемії, 1 випадок стероїдного індукованого психозу та 1 випадок кровотечі верхніх відділів шлунково-кишкового тракту. Всі випадки врегульовані.

Аналіз підгруп та результати наведено у таблицях.

Ефекти призначення дексаметазону на 28-денну летальність, залежно від віку та способу підтримки дихання, отримані при рандомізації2

Таблиця 1

 Дексаметазон

Звичайний догляд

RR (95% Cl)

Відсутність кисню (x

2

 = 0.70; p=0.40)

1

< 70

10/197 (5.1%)

18/462 (3.9%)

1.31 (0.60-2.83)

≥ 70 < 80

25/114 (21.9%)

35/224 (15.6%)

1.46 (0.88-2.45)

≥ 80

54/190 (28.4%)

92/348 (26.4%)

1.06 (0.76-1.49)

Проміжна сума

89/501 (17.8%)

145/1034 (14.0%)

1.19 (0.91-1.55)

Тільки кисень (x

2

 = 2.54; p=0.11)

1

< 70

53/675 (7.9%)

193/1473 (13.1%)

0.58 (0.43-0.78)

≥ 70 < 80

104/306 (34.0%)

178/531 (33.5%)

0.98 (0.77-1.25)

≥ 80

141/298 (47.3%)

311/600 (51.8%)

0.85 (0.70-1.04)

Проміжна сума

298/1279 (23.3%)

682/2604 (26.2%)

0.82 (0.72-0.94)

Механічна вентиляція (x

2

 = 0.28; p=0.60)

1

< 70

66/269 (24.5) %

217/569 (38.1%)

0.61 (0.46-0.81)

≥ 70 < 80

26/49 (53.1%)

58/104 (55.8%)

0.85 (0.53-1.34)

≥ 80

3/6 (50.0%)

8/10 (80.0%)

0.39 (0.10-1.47)

Проміжна сума

95/324 (29.3%)

283/683 (41.4%)

0.64 (0.51-0.81)

Усі учасники

482/2104 (22.9%)

1110/4321 (25.7%)

0.83 (0.75-0.93)

р < 0.001

 Дексаметазон

 краще

Звичайний догляд

краще 

Ефекти призначення дексаметазону на 28-денну летальність, залежно від способу підтримки дихання, отримані при рандомізації, та за наявності будь-якого хронічного захворювання3

Таблиця 2

Дексаметазон

Звичайний догляд

RR (95% Cl)

Відсутність кисню (x

2

 = 0.08; p=0.78)

1

Попереднє захворювання

65/313 (20.8%)

100/598 (16.7%)

1.22 (0.89-1.66)

Без попереднього

захворювання

24/188 (12.8%)

45/436 (10.3%)

1.12 (0.68-1.83)

Проміжна сума

89/501 (17.8%)

145/1034 (14.0%)

1.19 (0.91-1.55)

Тільки кисень (x

2

 = 2.05; p=0.15

1

Попереднє захворювання

221/702 (31.5%)

481/1473 (32.7%)

0.88 (0.75-1.03)

Без попереднього

захворювання

77/577 (13.3%)

201/1131 (17.8%)

0.70 (0 54-0 91)

Проміжна сума

298/1279 (23.3%)

682/2604 (26.2%)

0.82 (0.72-0.94)

Механічна вентиляція (x

2

 = 1.52; p=0.22

1

Попереднє захворювання

51/159 (32.1%)

150/346 (43.4%)

0.75 (0.54-1.02)

Без попереднього

захворювання

44/165 (26.7%)

133/337 (39.5%)

0.56 (0.40-0.78)

Проміжна сума

95/324 (29.3%)

283/683 (41.4%)

0.64 (0.51-0.81)

Усі учасники

482/2104(22.9%)

1110/4321 (25.7%)

0.83 (0.75-0.93)

р < 0.001

 Дексаметазон

 краще

Звичайний догляд

краще 

1 www.recoverytrial.net

2, 3 (Horby P. et al., 2020; https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.06.22.20137273v1;

doi: https://doi.org/10.1101/2020.06.22.20137273).

Фармакокінетика.

Абсорбція

Дексаметазон досягає піку концентрації у плазмі крові протягом перших 5 хвилин при внутрішньовенному введенні та протягом 1 години при внутрішньом’язовому введенні. Після місцевого ведення у суглоб або м’які тканини (вогнище запалення) всмоктування відбувається повільніше, ніж у випадку внутрішньом’язового введення. При внутрішньовенному введенні початок дії є миттєвим; після внутрішньом’язового введення клінічний ефект настає через 8 годин. Дія триває 17 - 28 днів після внутрішньом’язового введення та від 3 днів до 3 тижнів після введення місцево.

Розподіл

У плазмі крові та синовіальній рідині перетворення дексаметазону фосфату у дексаметазон відбувається дуже швидко. У плазмі крові приблизно 77 % дексаметазону зв’язуються з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Лише невелика кількість дексаметазону зв’язується з іншими білками крові. Дексаметазон є жиророзчинним, тому він вільно проникає у клітини та міжклітинний простір. У центральній нервовій системі (гіпоталамус, гіпофіз) він зв’язується та діє через мембранні рецептори. У периферичних тканинах зв’язується та діє за допомогою цитоплазматичних рецепторів.

Біотрансформація

Руйнування дексаметазону відбувається у місці дії, тобто у самій клітині. Дексаметазон у першу чергу метаболізується у печінці, також, можливо, у нирках та інших тканинах.

Виведення

Біологічний період напіввиведення дексаметазону становить 24-72 години. Переважно виводиться разом із сечею.

Дексаметазон вводити внутрішньовенно або внутрішньом’язово у невідкладних випадках та за відсутності можливості перорального застосування.

Захворювання ендокринної системи:

• замісна терапія первинної або вторинної (гіпофізарної) недостатності надниркових залоз (за винятком випадків гострої недостатності надниркових залоз, при якій гідрокортизон або кортизон є більш придатні, зважаючи на їхній більш виражений гормональний ефект); 
• гостра недостатність надниркових залоз (гідрокортизон або кортизон є препаратами вибору; може виявитися необхідним сумісне застосування з мінералокортикоїдами, особливо при застосуванні синтетичних аналогів);
• вроджена гіперплазія надниркових залоз;
• негнійне запалення щитовидної залози та тяжкі форми радіаційних тиреоїдитів.

Ревматологічні захворювання:

• ревматоїдний артрит, включаючи ювенільний ревматоїдний артрит та позасуглобові прояви ревматоїдного артриту (ревматичні легені, зміни серця, очей, шкірний васкуліт);

Захворювання шкіри:

• пухирчатка;
• тяжка мультиформна еритема (синдром Стівенса-Джонсона);
• ексфоліативний дерматит; бульозний герпетиформний дерматит; тяжкі форми ексудативної еритеми;
• вузликова еритема;
• тяжкі форми себорейного дерматиту;
• тяжкі форми псоріазу;
• кропив’янка, що не піддається стандартному лікуванню;
• фунгоїдний мікоз;
• дерматоміозити;
• склеродермія;
• набряк Квінке.

Алергічні захворювання:

(що не піддаються традиційному лікуванню)

• бронхіальна астма;
• контактний дерматит; атопічний дерматит;
• сироваткова хвороба; хронічний або сезонний алергічний риніт;
• алергія на ліки; кропив’янка після переливання крові.

Захворювання органів зору:

• запальні захворювання очей (гострий центральний хоріоїдит, неврит зорового нерва);
• алергічні захворювання (кон’юнктивіти, увеїти, склерити, кератити, ірити);
• симпатична офтальмія;
• системні імунні захворювання (саркоїдоз, скроневий артеріїт);
• проліферативні зміни в очниці (ендокринна офтальмопатія, псевдопухлина);
• імуносупресорна терапія при пересадці рогівки.

Розчин можливо вводити системно або ж місцево (введення під кон’юнктиву та ретробульбарне або парабульбарне введення)

Шлунково-кишкові захворювання:

• виразковий коліт (тяжкий розвиток);
• хвороба Крона (тяжкий розвиток);
• хронічні аутоімунні гепатити;
• реакція відторгнення при пересадці печінки.

Захворювання дихальних шляхів:

• симптоматичний саркоїдоз (симптоматично);
• гострий токсичний бронхіоліт;
• хронічний бронхіт та астма (при загостренні);
• вогнищевий або дисемінований туберкульоз легенів (разом із відповідною протитуберкульозною терапією);
• бериліоз (гранульоматозне запалення);
• радіаційний або аспіраційний пневмоніт.

Гематологічні захворювання:

• набута або вроджена хронічна апластична анемія;
• аутоімунна гемолітична анемія;
• вторинна тромбоцитопенія у дорослих;
• еритробластопенія;
• гостра лімфобластомна лейкемія (індукційна терапія);
• ідіопатична тромбоцитопенічна пурпура у дорослих (лише внутрішньовенне введення, внутрішньом’язове введення протипоказане).

Ниркові захворювання:

• імуносупресорна терапія при трансплантації нирки;
• стимулювання діурезу або зменшення протеїнурії при ідіопатичному нефротичному синдромі (без уремії) і порушення функції нирок при системному червоному вовчаку.

Злоякісні онкологічні захворювання:

• паліативне лікування лейкемії та лімфоми у дорослих;
• гостра лейкемія у дітей;
• гіперкальціємія при злоякісних захворюваннях.

Набряк мозку:

• набряк головного мозку внаслідок первинної або метастатичної пухлини головного мозку, трепанація черепа та черепно-мозкові травми.

Шок:

• шок, який не піддається класичному лікуванню;
• шок у пацієнтів із недостатністю кори надниркових залоз;
• анафілактичний шок (внутрішньовенно після призначення адреналіну);
• перед операцією для запобігання шоку при підозрі або при встановленій недостатності кори надниркових залоз.

Інші показання:

• туберкульозний менінгіт із субарахноїдальною блокадою (разом із належною протитуберкульозною терапією);
• трихінельоз із неврологічними симптомами або трихінельоз міокарда;
• кістозна пухлина апоневрозу або сухожилля (ганглія).
• Дексаметазон-4-Дарниця показаний при лікуванні коронавірусної хвороби 2019 (COVID-19) у дорослих та підлітків (віком від 12 років з масою тіла не менше 40 кг), які потребують додаткової кисневої терапії.

Показання для внутрішньосуглобового введення або введення у м’які тканини:

• ревматоїдний артрит (тяжке запалення окремого суглоба);
• анкілозуючий спондиліт (коли запалені суглоби не піддаються традиційному лікуванню);
• псоріатичний артрит (олігоартикулярна форма та тендовагініт);
• моноартрит (після евакуації синовіальної рідини);
• остеоартрит суглобів (тільки у випадку синовіту та ексудації);
• позасуглобовий ревматизм (епікондиліт, тендовагініт, бурсит);
• гострий та подагричний артрит.

Місцеве введення (введення у місце ураження):

• келоїдні ураження; гіпертрофічні, запальні та інфільтровані ураження при лишаї, псоріазі, кільцеподібній гранульомі, склерозуючому фолікуліті, дискоїдному вовчаку та шкірному саркоїдозі;
• локалізована алопеція.

Підвищена чутливість до діючої речовини або до будь-якого іншого інгредієнта препарату.

Гострі вірусні, бактеріальні або системні грибкові інфекції (якщо не застосовувати належну терапію).

Синдром Кушинга.

Вакцинація живою вакциною.

Період годування груддю (за винятком невідкладних випадків).

Внутрішньом’язове введення протипоказане пацієнтам з тяжкими захворюваннями згортання крові.