Герцептин фл. 600мг N1

фармакодинамика. Лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Трастузумаб — рекомбинантные гуманизированные моноклональные каппа-антитела, которые относятся к классу IgG1, полученные из клеток яичников китайского хомяка. Содержат мышиные гипервариабельные участки вариабельной части. Антитело специфически связывается с внеклеточным доменом рецептора 2 эпидермального фактора роста человека (HER2).

Протоонкоген HER2 (или c-erbB2) кодирует трансмембранный рецептороподобный одноцепочечный белок с молекулярной массой 185 кДа, структурно подобен рецептору эпидермального фактора роста. Гиперэкспрессию HER2 отмечают в 25–30% всех случаев первичного рака молочной железы, значительная вариабельность выявлена при распространенном раке желудка. Амплификация гена HER2 приводит к гиперэкспрессии белка HER2 на мембране клеток этих опухолей, в свою очередь, вызывая мощную активацию рецептора HER2.

Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без признаков заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2.

В исследованиях на животных и исследованиях в условиях in vitro установлено, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Р-р для инъекций. Препарат Герцептин для п/к введения содержит рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для п/к применения.

Трастузумаб — рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, которое относится к классу IgG1, к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20–30% случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность выживаемости без прогрессирования меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105) может шелушиться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия. Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом IV, юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумаба с HER2 подавляет лигандозависимую передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов в условиях in vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitro антителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Выявление гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы. Герцептин следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессию HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ). Амплификации гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH] блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессией HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследования следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице ниже.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа.

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли к количеству копий хромосомы 17 превышает или равно 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 в качестве контроля.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро у более чем 50% клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидированных методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестирования.

Что касается других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с должным образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессию HER2.

Фармакокинетика

Лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Фармакокинетика воспроизводима в интервале одобренных доз, а уровни препарата в плазме крови предсказуемы, особенно при длительном применении. Расчетная AUC составляет 1677 мг•сут/л при еженедельном введении и 1793 мг•сут/л при введении каждые 3 нед. Расчетная медиана Cmax равна 104 и 189 мг/л, а минимальный уровень — 64,9 и 47,3 мг/л соответственно. Равновесное состояние достигается у больных раком молочной железы примерно через 27 нед (190 дней или 5 Т½). У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения расчетная средняя равновесная AUC составляет 1213 мг•сут/л, Cmax 128 мг/л, а минимальная концентрация — 27,6 мг/л.

Распределение. У больных раком молочной железы Vc и Vp распределения составлял 3,02 и 2,68 л соответственно.

У пациентов с раком желудка или гастроэзофагеального соединения Vc распределения обычно составлял 3,91 л.

Выведение. Разложение трастузумаба происходит как в печени, так и в других тканях (кожа и мышцы). Т½ трастузумаба у больных раком молочной железы составляет 28–38 дней. Т½ у больных раком желудка — 26 дней.

Высвободившиеся антигены в кровотоке

Рак молочной железы: измеряемые концентрации циркулирующего внеклеточного домена рецепторов HER2 (высвобожденного антигена) отмечают в плазме крови 64% пациенток с раком молочной железы и гиперексперсией HER2 (до 1880 нг/мл, медианное значение 11 нг/мл). У пациенток с более высоким исходным уровнем циркулирующих антигенов минимальная концентрация трастузумаба с большей вероятностью будет ниже. При еженедельном введении препарата у большинства пациенток с повышенным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, целевые концентрации трастузумаба в плазме крови достигались на 6-й неделе. Не выявлено значительной зависимости между исходным уровнем антигенов, высвобождающихся из клетки, и клиническим ответом. Данные относительно уровней циркулирующих антигенов у больных раком желудка или гастроэзофагеального соединения отсутствуют.

Фармакокинетика в особых группах пациентов. Детальные исследования фармакокинетики не проводились у пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек или печени. Возраст пациента и уровень креатинина в плазме крови не влияли на фармакологическое распределение трастузумаба.

Р-р для инъекций. Фармакокинетика трастузумаба, введенного п/к в дозе 600 мг каждые 3 нед, сравнивалась с таковой у трастузумаба для в/в введения (нагрузочная доза 8 мг/кг массы тела, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 нед) в исследовании ІІІ фазы. Фармакокинетические результаты для составляющей конечной точки, минимальной концентрации предозы курса 8 продемонстрировали аналогичность таковой препарата Герцептин для п/к введения и препарата Герцептин для в/в введения в зависимости от массы тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии на момент предозы курса 8 была выше в группе применения препарата Герцептин для п/к введения (78,7 мкг/мл), чем в группе применения препарата Герцептин для в/в введения (57,8 мкг/мл). Во время фазы адъювантной терапии на момент предозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90,4 и 62,1 мкг/мл соответственно. Тогда как равновесное состояние при в/в введении было достигнуто до курса 8, наблюдалась тенденция к повышению концентраций до курса 13 при п/к введении. Средняя минимальная концентрация на момент предозы курса 18 для п/к введения составляла 90,7 мкг/мл и была подобна таковой на момент курса 13, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего повышения концентрации после курса 13. Средняя Тmax после п/к введения составляла около 3 дней, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1–14 дней). Средняя Cmax была ожидаемо ниже в группе п/к введения трастузумаба (149 мкг/мл), чем в группе в/в введения трастузумаба (значение на момент конца инфузии — 221 мг/мл).

Средняя AUC0–21 день после введения дозы курса 7 была примерно на 10% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2268 мг•сут/л и 2056 мг•сут/л соответственно. AUC0–21 день после введения дозы курса 12 была примерно на 20% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе введения трастузумаба, при этом средняя AUC составила 2610 мг•сут/л и 2 179 мг•сут/л соответственно. Благодаря существенному влиянию массы тела клиренс трастузумаба и применения фиксированной дозы для п/к введения разница в экспозиции между п/к и в/в введением зависела от массы тела: у пациентов с массой тела <51 кг равновесная AUC трастузумаба была на 80% выше в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения, тогда как в группе с высокой массой тела (>90 кг) AUC была на 20% ниже в группе п/к введения трастузумаба, чем в группе в/в введения.

Проведен популяционный фармакокинетический анализ, в рамках которого базовая модель была создана на основе результатов исследования III фазы у HER2-позитивных пациенток с ранним раком молочной железы. Этот анализ был использован для описания данных, полученных после в/в и п/к введения. Биодоступность формы выпуска препарата Герцептин для п/к введения составила 82,2%, клиренс — 0,216 л/сут и объем центрального (Vc) распределения — 2,89 л. Указанные показатели подобны таковым, полученным при применении препарата Герцептин для в/в введения при метастатическом раке молочной железы, и сопоставимы с типичными значениями для гуманизированных моноклональных антител IgG1. Влияние массы тела на эти прогнозируемые фармакокинетические параметры препарата Герцептин являются статистически значимыми.

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Перед началом применения препарата Герцептин необходимо подтвердить наличие у пациентов гиперэкспрессии HER2 в ткани опухоли — или с помощью иммуногистохимического анализа (окраска должна оцениваться на 3+), или с помощью методов молекулярной биологии (выявление амплификации гена HER2 с помощью флуоресцентной гибридизации in situ [FISH] или хромогенной гибридизации in situ [CISH]).

Лечение пациентов с метастатический раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в виде монотерапии, если пациентка уже получила одну или больше схем химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, если пациентка еще не получала химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы у пациенток в постменопаузальный период с метастатическим раком молочной железы с гормоноположительным рецепторным статусом, которые еще не получали химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

Отсутствуют данные в отношении пациенток с раком молочной железы, получавших адъювантную терапию препаратом Герцептин на ранней стадии заболевания.

Лечение больных раком молочной железы ранней стадии с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• после проведения хирургического вмешательства;
• завершение химиотерапии (неоадъювантной и/или адъювантной) и лучевой терапии;
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин для лечения местно-распространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре.

Распространенный рак желудка или рак гастроэзофагеального соединения: препарат Герцептин в комбинации с капецитабином или в/в флуороурацилом и цисплатином показан для лечения пациентов с HER2-положительной метастатической аденокарциномой желудка или гастроэзофагеального соединения, ранее не получавших химиотерапии по поводу метастатического заболевания. Препарат Герцептин следует применять только у пациентов с метастатическим раком желудка с опухолевой гиперэкспрессией HER2, то есть с уровнем экспрессии 2+, определенным по методу иммуногистохимического анализа (ИГХ) и положительным результатом анализа по методу FISH или методом гибридизации с серебром in situ (SISH), или с уровнем экспрессии 3+ по результатам валидированного иммуногистохимического анализа.

Р-р для инъекций.

Рак молочной железы

Метастатическим раком молочной железы. Лечение взрослых больных с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

• в качестве монотерапии у пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать как минимум антрациклины и таксаны, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным), а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;
• в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинов не показано;
• в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;
• в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузальным периодом с метастатическим раком молочной железы с гормонположительным рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.
• Ранний рак молочной железы. Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:
• после проведения хирургического вмешательства; завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. Фармакодинамика);
• в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;
• в сочетании с адъювантной химиотерапией, в состав которой входят доцетаксел и карбоплатин;
• в сочетании с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин для адъювантной терапии местно-распространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей >2 см в диаметре (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакодинамика).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий.

Лечение следует начинать под наблюдением опытного онколога. Обязательно проведение тестирования на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин. Герцептин вводят только в/в капельно! Вводить препарат в/в струйно нельзя!

Метастатический рак молочной железы

Недельная схема. Монотерапия. Нагрузочная доза: 4 мг/кг массы тела в виде 90-минутной в/в капельной инфузии. В случае появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций инфузию следует приостановить. После исчезновения симптомов инфузию возобновляют.

Поддерживающая доза: 2 мг/кг/нед. Если предыдущую дозу переносили хорошо, то препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии до прогрессирования заболевания.

Комбинированная терапия с паклитакселом или доцетакселом. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. Паклитаксел или доцетаксел вводят на следующий день после первой инфузии препарата Герцептин. В дальнейшем паклитаксел или доцетаксел можно вводить с 3-недельными интервалами, сразу после введения поддерживающей дозы препарата Герцептин, если его предыдущее введение переносилось хорошо. Дозы паклитаксела или доцетаксела указаны в инструкциях по применению этих препаратов.

Применение в комбинации с ингибиторами ароматазы. В случае комбинированной терапии препарат Герцептин вводят в тех же дозах, что и при монотерапии. В базовом исследовании препарат Герцептин и анастрозол применяли в 1-й день. Ограничений в отношении времени введения при одновременном применении препаратов не было. Дозы анастрозола указаны в его инструкции по медицинскому применению. Если пациентка получает тамоксифен, его прием следует прекратить не менее чем за день до начала комбинированной терапии.

Метастатический рак молочной железы. Применение 1 раз в 3 нед. В качестве альтернативы еженедельному применению при монотерапии, а также в случае комбинации препарата Герцептин с паклитакселом, доцетакселом или ингибитором ароматазы, рекомендуется введение препарата 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед ввести препарат в дозе 6 мг/кг массы тела, далее поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 нед. Препарат вводят в виде инфузии в течение около 90 мин. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, препарат можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Ранние стадии рака молочной железы. При следующих схемах препарат Герцептин применяют до возникновения рецидива болезни или в течение 52 нед. Отсутствует опыт применения препарата по одобренным схемам на протяжении больше или меньше 1 года.

Еженедельное введение. Начальная доза: при еженедельном применении — 4 мг/кг массы тела, далее вводят по 2 мг/кг массы тела в неделю.

Применение 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела; первую поддерживающую дозу вводят через 3 нед после начальной дозы.

Если препарат Герцептин после комбинации с химиотерапией продолжают применять в качестве монотерапии, препарат вводят по 6 мг/кг массы тела с 3-недельными интервалами.

Распространенный рак желудка или гастроэзофагеального соединения. Применение 1 раз в 3 нед.

Нагрузочная доза: 8 мг/кг массы тела, через 3 нед препарат вводят в дозе 6 мг/кг массы тела.

Поддерживающая доза: 6 мг/кг массы тела, повторяя введение препарата с 3-недельными интервалами. Препарат вводят в виде инфузии в течение около 90 мин. Если нагрузочная доза переносилась хорошо, поддерживающую дозу можно вводить в виде 30-минутной инфузии.

Продолжительность лечения. В клинических исследованиях пациентки с метастатическим раком молочной железы, распространенным раком желудка или раком гастроэзофагеального соединения получали лечение препаратом Герцептин до прогрессирования заболевания. У пациенток с раком молочной железы в ранней стадии продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания. Отсутствует опыт лечения по одобренным схемам лечения на протяжении менее или более 1 года.

Пропущенные дозы. Если пропуск в плановом введении трастузумаба составил 7 дней или менее, необходимо как можно скорее (не дожидаясь следующего планового цикла) ввести препарат в стандартной поддерживающей дозе (еженедельная схема дозирования: 2 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 6 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Если перерыв во введении препарата составил более 7 дней, необходимо снова ввести нагрузочную дозу трастузумаба в виде 90-минутной инфузии (еженедельная схема дозирования: 4 мг/кг массы тела 1 раз в неделю, 3-недельная схема дозирования: 8 мг/кг 1 раз в 3 нед). Дальнейшие поддерживающие дозы препарата Герцептин (2 мг/кг массы тела в случае еженедельного применения, 6 мг/кг массы тела при введении 1 раз в 3 нед) следует вводить в соответствии с установленным графиком.

Снижение дозы. В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин не снижали. В период возникновения обратимой миелосупрессии, вызванной химиотерапией, больные могут продолжать лечение препаратом Герцептин при внимательном контроле за осложнениями, возникшими вследствие нейтропении.

При этом необходимо соблюдать особые указания по снижению дозы или отсрочке химиотерапии.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста: данные свидетельствуют об отсутствии изменения биодоступности препарата Герцептин в зависимости от возраста (см. Фармакокинетика в особых группах пациентов). В клинических исследованиях дозу препарата Герцептин больным пожилого возраста не снижали.

Дети: безопасность и эффективность препарата Герцептин у детей и подростков не изучали.

Правила приготовления и хранения р-ра. Подготовку препарата к введению необходимо осуществлять в асептических условиях.

Флаконы 150 мг. Содержимое одного флакона со 150 мг препарата Герцептин разводят в 7,2 мл стерильной воды для инъекций (не поставляется вместе с препаратом) и незамедлительно используют для приготовления р-ра для инфузий. Применения других растворителей следует избегать. В результате получают разовую дозу объемом 7,4 мл с концентрацией трастузумаба 21 мг/мл и рН около 6,0.

Чтобы предотвратить образование любого осадка и последующего снижения количества растворенного препарата Герцептин, следует избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при восстановлении (разведении) препарата Герцептин и приготовлении разбавленного р-ра для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

При необходимости р-р концентрата можно хранить на протяжении 24 ч при температуре 2–8 °C; не замораживать.

Флаконы 440 мг. Содержимое одного флакона с 440 мг препарата Герцептин разводят в 20 мл бактериостатической воды для инъекций, которая содержит 1,1% бензилового спирта (поставляется вместе с препаратом). В результате получается концентрат р-ра, пригодный для многократного введения, содержащий 21 мг трастузумаба в 1 мл со значением рН 6. Для приготовления разовой дозы для пациентов с гиперчувствительностью к бензиловому спирту можно использовать воду для инъекций (в комплект не входит). Такие препараты необходимо использовать немедленно, а любой неиспользованный р-р вылить.

Применения других растворителей следует избегать.

Для предотвращения образования какого-либо осадка необходимо избегать встряхивания и чрезмерного вспенивания при приготовлении (разведении) препарата Герцептин и разбавленных р-ров для инфузии. Также следует избегать быстрого впрыска из шприца.

Инструкция по приготовлению концентрата 150 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 7,2 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращать флакон колебательными движениями. Не встряхивать!

При приготовлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать р-ру постоять около 5 мин. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет. Р-р практически не должен содержать видимых частиц.

Концентрат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре 2–8 °С (не замораживать) после приготовления с помощью воды для инъекций. С микробиологической точки зрения р-р концентрата должен быть использован немедленно, за исключением случаев, когда разведение концентрата происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, необходимо уничтожить.

Инструкция по приготовлению концентрата 440 мг во флаконе. Стерильным шприцем медленно ввести 20 мл бактериостатической воды для инъекций во флакон с препаратом Герцептин, направляя струю непосредственно на лиофилизат. Для растворения осторожно вращают флакон колебательными движениями. Не встряхивать!

При приготовлении препарата нередко образуется небольшое количество пены. Во избежание этого необходимо дать р-ру постоять около 5 мин. После этого р-р практически не должен содержать видимых частиц. Готовый концентрат должен быть прозрачным и бесцветным или иметь бледно-желтый цвет.

Флакон с концентратом р-ра препарата Герцептин, который приготовлен на бактериостатической воде для инъекций, стабилен в течение 28 дней при температуре 2–8 °С. Приготовленный р-р содержит консервант, поэтому приготовленный концентрат может быть использован многократно. Через 28 дней неиспользованный остаток р-ра следует выбросить.

В случае применения в качестве растворителя стерильной воды концентрат следует использовать немедленно.

Готовый р-р не замораживать.

Неиспользованный готовый р-р, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует уничтожить.

Инструкция по дальнейшему разведению препарата. Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 4 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 2 мг/кг, определяется по такой формуле:

Объем р-ра, необходимый для введения трастузумаба в нагрузочной дозе, который соответствует 8 мг/кг массы тела, или поддерживающей дозе, равной 6 мг/кг, определяется по такой формуле:

Из флакона с приготовленным концентратом р-ра следует набрать соответствующий объем и ввести его в инфузионный пакет с 250 мл 0,9% р-ра хлорида натрия. 5% р-р глюкозы использовать нельзя. Потом инфузионный пакет осторожно переворачивают для перемешивания р-ра без пенообразования. Препараты, предназначенные для парентерального введения, необходимо предварительно осмотреть на наличие механических примесей или изменение окраски. Инфузионный р-р следует вводить сразу же после приготовления. Если разведение проводили в асептических условиях, инфузионный р-р в пакете можно хранить при температуре 2–8 °C на протяжении 24 ч. Готовые инфузионные р-ры препарата Герцептин в поливинилхлоридных, полиэтиленовых или полипропиленовых инфузионных пакетах 0,9% р-ром хлорида натрия физически и химически стабильны в течение 24 ч при температуре не выше 30 °C. С микробиологической точки зрения инфузионный р-р следует использовать немедленно. Если р-р для инфузий приготовлен в аспептических условиях, его можно хранить в течение 24 ч при температуре 2–8 °C.

Неиспользованный приготовленный р-р и р-р для инфузий, приготовление которого происходило в неконтролируемых и невалидированных асептических условиях, следует уничтожить.

Р-р для инъекций.

Тестирование на опухолевую экспрессию HER2 до начала лечения препаратом Герцептин является обязательным (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ и Фармакокинетика). Лечение препаратом Герцептин следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (фиксированная доза для п/к введения) в соответствии с назначением. Форма выпуска для п/к введения не предназначена для в/в введения и должна вводиться только п/к.

На сегодня существует ограниченная информация о переводе пациентов с одной формы выпуска на другую.

Рекомендуема доза Герцептина для п/к введения 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Не требуется вводить нагрузочную дозу. Рекомендуемую дозу следует вводить п/к в течение 2–5 мин каждые 3 нед.

В пилотном исследовании (ВО22227) форму выпуска препарата Герцептин для п/к введения применяли в неоадъювантном/адъювантной режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Дооперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м2) с последующим применением схемы FEC (флуороурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Продолжительность лечения. У пациентов с метастатическим раком молочной железы лечение препаратом Герцептин должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранними стадиями рака молочной железы длительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что наступит раньше.

Снижение дозы. Во время клинических исследований дозу препарата не снижали. Пациенты могут продолжать лечение при обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать на предмет осложнений нейтропении (см. Инструкцию по применению паклитаксела, доцетаксела и ингибитора ароматазы — информацию о снижении дозы или отсрочки дозирования).

Если фракция выброса левого желудочка снижается на ≥10 баллов от начального значения и составляет <50%, прием препарата Герцептин следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 нед. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается, препарат Герцептин следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение кардиолога.

Пропущенные дозы. Если пациент пропустил дозу препарата Герцептин для п/к введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между следующими приемами препарата Герцептин для п/к введения должны составлять не менее 3 нед.

Особые популяции. Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе показано, что возраст и нарушения функции почек не влияют на распределение трастузумаба.

Способ введения. Форма выпуска для п/к введения препарата Герцептин является готовым к использованию р-ром, который не требует разведения. Вводить по 600 мг в виде п/к инъекции в течение 2–5 мин в левое или правое бедро попеременно. Новые инъекции нужно вводить минимум за 2,5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с гиперемией, гематомой, болезненностью, отвердением. Во время курса лечения Герцептином для п/к введения другие лекарственные средства для п/к введения желательно вводить в другие участки тела. Пациентов следует наблюдать в течение 6 ч после первой инъекции и на протяжении 2 ч после следующих инъекций на предмет симптомов реакций, связанных с введением (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ И ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).

Перед введением Герцептина р-р следует осмотреть визуально, чтобы убедиться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Герцептин предназначен только для однократного применения.

Поскольку Герцептин не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор р-ра из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидизированных асептических условиях. После набора р-ра из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания р-ра и нарушения качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл.

Неиспользованный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

После получения из холодильника препарат следует применить в течение 6 ч, при этом температура хранения не должна превышать 30 °С.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 ч при температуре 2–8 °С, а затем — на протяжении 6 ч при комнатной температуре (до 30 °С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно.

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, белкам клеток яичников китайского хомяка или любых других компонентов препарата или растворителя. Одновременное применение антрациклинов. Одышка в покое, обусловленная метастазами в легкие или сопутствующими заболеваниями.

Р-р для инъекций. Установленная гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или любым другим компонентам препарата. Одышка в покое, обусловленная метастазами в легкие, или одышка, которая требует применения дополнительной оксигенотерапии.

лиофилизат для концентрата для приготовления р-ра для инфузий. Наиболее значимые и/или часто отмечаемые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин — это кардиотоксичность, инфузионные реакции, гематотоксичность (особенно нейтропения) и побочные реакции со стороны легких.

Сердечная недостаточность класса II–IV по NYHA — это побочная реакция, часто возникающая на фоне применения препарата Герцептин, в некоторых случаях может приводить к летальному исходу (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

По оценкам, у 40% пациентов возникают инфузионные реакции любого типа при применении препарата Герцептин. Однако большинство этих инфузионных побочных реакций — легкой или средней степени тяжести (по шкале общих критериев токсичности Национального института рака [NCI–CTC]) возникают преимущественно в начале лечения, в частности во время первых трех инфузий, при дальнейшем применении их частота снижается. К таким реакциям относятся озноб, лихорадка, сыпь, тошнота и рвота, одышка и головная боль (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Серьезные анафилактические реакции, требующие немедленного дополнительного вмешательства, возникают очень редко, обычно во время первой или второй инфузии препарата Герцептин (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Фебрильная нейтропения отмечается очень часто. К частым побочным реакциям относятся анемия, лейкопения, тромбоцитопения и нейтропения. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна.

Серьезные побочные реакции со стороны легких в период лечения препаратом Герцептин возникают редко, но иногда приводят к летальному исходу. К этим явлениям относятся легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, нарушение дыхания, острый отек легких и дыхательная недостаточность (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).

Для описания частоты побочных реакций используют следующие категории: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), иногда (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: очень часто — назофарингит (>10%); часто — цистит, опоясывающий лишай, инфекция, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; частота неизвестна — воспаление подкожной клетчатки, рожа, нейтропенический сепсис, сепсис, менингит, бронхит.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — анемия (>10%), тромбоцитопения (>10%); часто — нейтропения, лейкопения, фебрильная нейтропения; частота неизвестна — гипопротромбинемия, лейкемия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции, анафилактический шок.

Нарушение обмена веществ и питания: очень часто — увеличение массы тела (>10%), уменьшение массы тела (>10%), снижение аппетита (>10%); часто — анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия.

Психические расстройства: очень часто — бессонница (>10%); часто — тревожность, депрессия, нарушения мышления, бессонница; частота неизвестна — вялость, паранеопластическая мозжечковая дегенерация.

Со стороны нервной системы: очень часто — тремор (>10%), головокружение (11%), головная боль (21%), парестезии (>10%), гипестезия (>10%); часто — нарушения вкусовых ощущений, АГ, периферическая нейропатия, сонливость; частота неизвестна — парез, атаксия, отек мозга, кома, церебрально-васкулярные нарушения.

Со стороны органа зрения: очень часто — усиленное слезотечение (>10%), конъюнктивит (>10%); часто — сухость глаз, частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку, мадароз.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна — глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто — трепетание предсердий (>10%), нерегулярное сердцебиение (>10%); часто — застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахиаритмия, кардиомиопатия, снижение фракции выброса, сердцебиение; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардиальный выпот, перикардит, брадикардия, ритм галопа, тахикардия.

Сосудистые расстройства: очень часто — лимфедема (>10%); часто — артериальная гипотензия, АГ, вазодилатация, приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — сухие свистящие хрипы (>10%), одышка (14%), кашель (>10%), ринорея (>10%), носовое кровотечение (>10%), ротоглоточная боль (>10%); часто — БА, нарушения со стороны легких, плевральный выпот; частота неизвестна (постмаркетинговые сообщения) — интерстициальная болезнь легких, в том числе легочные инфильтраты, фиброз легких, дыхательная недостаточность, остановка дыхания, острый отек легких, пневмония, бронхоспазм, гипоксия, отек гортани, ортопноэ, пневмонит, одышка при нагрузке, икота, острый респираторный дистресс-синдром, снижение насыщенности кислородом, дыхание Чейна — Стокса.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — боль в животе (16%), диарея (43%), отек губы (>10%), тошнота (67%), рвота (50%), диспепсия (>10%), стоматит (>10%), запор (>10%); часто — сухость во рту, геморрой, панкреатит, частота неизвестна — гастрит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатит, чувствительность печени при пальпации; частота неизвестна — печеночная недостаточность, гепатоцеллюлярные повреждения, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема (23%), сыпь (24%), отек лица (>10%), алопеция (>10%); часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, поражение ногтей, зуд; частота неизвестна — ангионевротический отек, дерматит, крапивница, онихорексис, синдром Стивенса — Джонсона.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень часто — артралгия (27%), ригидность мышц (>10%), миалгия (27%); часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, боль в конечностях, скелетно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек, частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность, дизурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: часто — мастит, мастодиния.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень часто — астения (45%), боль в грудной клетке (11%), озноб (15%), утомляемость (35%), симптомы гриппа (12%), инфузионные реакции (40%), боль (12%), лихорадка (12%), периферический отек (>10%), воспаление слизистых оболочек (>10%); часто — недомогание.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: частота неизвестна — токсическое воздействие на ногти.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна — гипоплазия легких, гипоплазия почек, олигогидрамнион.

Р-р для инъекций. Наиболее серьезные и/или частые сообщения о побочных реакциях в период лечения Герцептин (формы выпуска для в/в и п/к введения) — это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин для п/к введения (оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин для в/в и п/к введения соответственно) в пилотном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железы в целом был подобен известному профилю безопасности препарата Герцептин для в/в введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE ≥3, версия 3.0) в равной степени наблюдались при применении обоих форм выпуска препарата Герцептин (52,3% по сравнению с 53,5% при в/в введении и при п/к введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при п/к введении препарата Герцептин:

• серьезные побочные реакции (большинство из которых выявлены в связи с госпитализацией пациентов или продлением госпитализации): 14,1% при в/в введении препарата и 21,5% при п/к введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами введения в основном была обусловлена инфекциями с или без нейтропении (4,4% по сравнению с 8,1%) и кардиальными нарушениями (0,7% по сравнению с 1,7%);
• инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1,7% по сравнению с 3% при в/в введении и п/к введении соответственно;
• реакции, связанные с введением: 37,2% по сравнению с 47,8% при в/в введении и п/к введении соответственно;
• АГ: 4,7% по сравнению с 9,8% при в/в введении и п/к введении соответственно.

Побочные реакции при введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме). В этом разделе используются следующие категории частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10 000 до <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить на основе имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин для в/в введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и во время постмаркетингового применения. Все сроки базируются на наивысшем проценте побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований.

Инфекции и инвазии: часто — пневмония+, нейтропенический сепсис, цистит, опоясывающий лишай, инфекции, грипп, назофарингит, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки; нечасто — сепсис.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна — прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — фебрильная нейтропения, снижение числа лейкоцитов/лейкопения; часто — тромбоцитопения; частота неизвестна — гипопротромбинемия.

Со стороны иммунной системы: часто — гиперчувствительность; частота неизвестна — анафилактические реакции+, анафилактический шок+.

Нарушение обмена веществ и питания: часто — уменьшение массы тела, анорексия; частота неизвестна — гиперкалиемия.

Психические нарушения: часто — тревожность, депрессия, бессонница, нарушения мышления.

Неврологические нарушения: очень часто — тремор1, головокружение, головная боль; часто — периферическая нейропатия, парестезии, АГ, сонливость, нарушение вкусовых ощущений, атаксия; редко — парез; частота неизвестна — отек мозга.

Со стороны органа зрения: очень часто — конъюнктивит, увеличение слезотечения; часто — сухость глаз; частота неизвестна — отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата: частота неизвестна — глухота.

Кардиальные нарушения: очень часто — артериальная гипотензия1, АГ1, аритмия1, трепетание предсердий1, ощущение сердцебиения1, снижение фракции выброса *; часто — застойная сердечная недостаточность +, наджелудочковая тахиаритмия +, 1, кардиомиопатия; иногда — перикардиальный выпот; частота неизвестна — кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.

Сосудистые нарушения: очень часто — приливы крови; часто — артериальная гипотензия +, 1, вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — свистящее дыхание +, 1, одышка +, кашель, носовое кровотечение, ринорея; часто — БА, нарушения со стороны легких, фарингит; иногда — плевральный выпот +; редко — пневмонит; частота неизвестна — фиброз легких +, респираторный дистресс +, дыхательная недостаточность +, инфильтрация легких +, острый отек легких +, острый респираторный дистресс-синдром +, бронхоспазм +, гипоксия +, снижение насыщенности кислородом +, отек гортани, ортопноэ, отек легких.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея, тошнота, рвота, отек губ1, боль в животе, диспепсия, запор; часто — панкреатит, геморрой, сухость во рту.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; иногда — желтуха; частота неизвестна — печеночная недостаточность.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — эритема, сыпь, отек лица1, алопеция; часто — акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, нарушения со стороны ногтей, зуд, дерматит; нечасто — крапивница; частота неизвестна — ангионевротический отек.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах, ригидность мышц1, боль в мышцах; часто — артрит, боль в спине, боль в костях, спазмы мышц, боль в шее.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: часто — нарушения со стороны почек; частота неизвестна — мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные нарушения: частота неизвестна — олигогидрамнион.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: часто — воспаление молочной железы/мастит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: очень часто — астения, боль в грудной клетке, озноб, утомляемость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боль, лихорадка, воспаление слизистых оболочек; часто — периферические отеки, недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: часто — ушиб.

+Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.

1Побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями, связанными с введением.

О точном проценте указанных побочных реакций не сообщалось.

*Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами.

Отдельные побочные реакции

Нарушения сердечно-сосудистой системы. Застойная сердечная недостаточность (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин. Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин, наблю