Атрипла №30 таб

діючі речовини: efavirenz, emtricitabine, tenofovir desoproxil fumarate;

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 600 мг ефавіренцу, 200 мг емтрицитабіну та 300 мг тенофовіру дизопроксилу фумарату;

допоміжні речовини: натрію кроскармелоза, гідроксипропілцелюлоза, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, натрію лаурилсульфат, Опадрай II білий 85F18422 (поліетиленгліколь 3350, спирт полівініловий, тальк, титану діоксид (Е 171)).

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, білого кольору, капсулоподібної форми, з обох боків таблетки – маркування «123».

Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекції, комбінації. Код АТХ J05A R06.

Фармакодинаміка.

Механізм дії. Ефавіренц – це ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (ННІЗТ) ВІЛ-1. Ефавіренц неконкурентним шляхом інгібує зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1 і не інгібує значною мірою зворотну транскриптазу ВІЛ-2 або полімерази клітинної дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК) – α, β, γ та δ. Емтрицитабін є нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовіру дизопроксил фумарат перетворюється іn vіvo у тенофовір, аналог нуклеозидного фосфату (нуклеотиду) аденозину монофосфату.

Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату й тенофовіру дифосфату відповідно. Дослідження іn vіtro показали, що і емтрицитабін, і тенофовір можуть повністю фосфорилюватися, коли об’єднуються разом у клітинах. Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат конкурентним шляхом пригнічують зворотну транскриптазу вірусу ВІЛ-1, що призводить до руйнування ланцюжків вірусної ДНК.

Емтрицитабін трифосфат і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами полімерази ДНК у ссавців, крім того, не було свідчень мітохондріальної токсичності як іn vіtro, так і іn vіvo.

Антивірусна активність іn vіtro. Ефавіренц показав антивірусну активність щодо найбільш нефілогенетичних ізолятів В (підтипи A, AE, AG, C, D, F, G, J і N), але його антивірусна активність знижена щодо групи О вірусів. Емтрицитабін проявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F і G ВІЛ-1. Тенофовір виявляє антивірусну активність щодо типів A, B, C, D, T, F, G і O ВІЛ-1. Емтрицитабін і тенофовір показали специфічну активність проти штамів ВІЛ-2 і антивірусну активність проти вірусу гепатиту В (ВГВ).

У комбінованих дослідженнях іn vіtro з вивчення антивірусної активності при одночасному застосуванні ефавіренцу і емтрицитабіну, ефавіренцу і тенофовіру, а також емтрицитабіну і тенофовіру спостерігалися додаткові синергічні антивірусні ефекти.

Резистентність. Резистентність до ефавіренцу може визначатися іn vіtro і проявлятися як заміщення однієї або декількох амінокислот у зворотній транскриптазі ВІЛ-1, у тому числі L100І, V108І, V179D і Y181C. K103N – найчастіше заміщення зворотної транскриптази у вірусних ізолятах пацієнтів з рецидивом вірусного навантаження під час клінічних досліджень ефавіренцу. Заміщення також спостерігали у положеннях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 або 225 зворотної транскриптази, проте з меншою частотою і часто тільки в комбінації з К103N. Профілі перехресної резистентності для ефавіренцу, нефірапіну і делавідрину іn vіtro показали, що заміщення К103N призводить до втрати чутливості до всіх трьох ННІЗТ.

Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом і НІЗТ низька, оскільки в них різні зв’язуючі позиції на цільовому ензимі, а також різні механізми дії. Можлива перехресна резистентність між ефавіренцом та інгібіторами протеази низька, оскільки цільові ензими різні.

Резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася іn vіtro, а також у деяких ВІЛ-1 інфікованих пацієнтів у зв’язку з заміщеннями M184V, М184І у зворотній транскриптазі при застосуванні емтрицитабіну або з заміщенням К65R у зворотній транскриптазі при застосуванні тенофовіру. Інших шляхів розвитку резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Емтрицитабін-резистентні віруси з мутаціями M184V/І мали перехресну резистентність до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру і зидовудину. Мутація K65R могла також бути селективною для абакавіру або диданозину й призводити до зниження чутливості до цих препаратів, а також до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Тенофовіру дизопроксил фумарат не можна призначати пацієнтам, у яких є мутації К65R вірусу ВІЛ-1. Обидві мутації К65R і М184V/І зберігали повну чутливість до ефавіренцу.

У пацієнтів з ВІЛ-1 з мутаціями, асоційованими з трьома або більше аналогами тимідину (ТАМ), що включають M41L або L210W амінокислотні заміщення у зворотній транскриптазі, спостерігалося зниження чутливості до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Резистентність іn vіvo (у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати). На даний час дуже мало даних про резистентність у пацієнтів, які отримували лікування препаратом Атріпла. Однак у 144-тижневому відкритому рандомізованому дослідженні (GS-01-934) з участю пацієнтів, які раніше не отримували лікування противірусними препаратами, при застосуванні ефавіренцу, емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату в індивідуальних формах випуску (або ефавіренц + фіксована комбінація емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату з 96 до 144 тижня), проводилося генотипування ізолятів ВІЛ-1 (із плазми крові) у всіх пацієнтів з підтвердженими рівнями РНК ВІЛ > 400 копій/мл на 144 тижні або при ранньому припиненні участі у дослідженні. На 144 тижні:

• Мутація M184V/I виникла у 2 із 19 (10,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих від пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 10 із 29 (34,5 %) проаналізованих ізолятів, отриманих у групі ефавіренц + ламівудин/зидовудин (p-показник < 0,05, точний критерій Фішера для порівняння серед усіх пацієнтів груп емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат та ламівудин/зидовудин).
• Жоден із проаналізованих вірусів не мав мутації K65R.

Генотипна резистентність до ефавіренцу, переважно мутація К103N, виникала у 13 із 19 (68 %) пацієнтів групи ефавіренц + емтрицитабін + тенофовір дизопроксил фумарат, і у 21 із 29 (72 %) пацієнтів групи ефавіренц + ламівудин/зидовудин.

Слід ознайомитися з інструкціями на препарати стосовно інформації про in vivo резистентність.

Пацієнти з коінфекцією ВІЛ та ВГВ. Дуже малий клінічний досвід стосовно пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та ВГВ вказує на те, що лікування емтрицитабіном або тенофовіру дизопроксил фумаратом при проведенні КАРТ для контролю ВІЛ інфекції також призводить до зниження рівнів ДНК ВГВ (3 log10 зниження або зниження на 4 – 5 log10 відповідно).

Фармакокінетика.

Для визначення фармакокінетики ефавіренцу, емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксил фумарату використовували їх індивідуальні форми випуску, що окремо застосовували ВІЛ-інфікованим пацієнтам. Біоеквівалентність 1 таблетки (вкритої оболонкою) Атріпла та 1 таблетки (вкритої оболонкою; 600 мг) ефавіренцу плюс 1 тверда капсула (200 мг) емтрицитабіну плюс 1 таблетка (вкритої оболонкою; 245 мг) тенофовіру дизопроксилу (еквівалентно 300 мг тенофовіру дизопроксил фумарату) була підтверджена при застосуванні разової дози натще у здорових добровольців у дослідженні GS-US-177-010.

Всмоктування. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів максимальна концентрація ефавіренцу у плазмі крові досягається через 5 годин, а концентрації рівноважного стану досягаються через 6-7 днів. У 35 пацієнтів, що одержували ефавіренц у дозі 600 мг 1 раз на добу, рівноважна максимальна концентрація (Cmax) становила 12,9 ± 3,7 мкмоль (29 %) [середнє значення ± стандартне відхилення (SD) (коефіцієнт варіабельності (% CV)], а значення Cmіn у рівноважному стані становило 5,6 ± 3,2 мкмоль (57 %), значення AUC досягало 184 ± 73 мкмоль•год (40 %).

Емтрицитабін швидко всмоктується з досягненням максимальних концентрацій у плазмі крові через 1-2 години після прийому препарату. Після багаторазового перорального застосування емтрицитабіну у 20 ВІЛ-інфікованих пацієнтів показник Cmax рівноважного стану становив 1,8 ± 0,7 мкг/мл (середнє ± SD) (39 % CV), показник Cmіn рівноважного стану становив 0,09 ± 0,07 мкг/мл (80 %) і значення AUC становило 10,0 ± 3,1 мкг•год/мл (31 %) протягом 24-годинного інтервалу між прийомом препарату.

Після прийому тенофовіру дизопроксил фумарату в одноразовій дозі 300 мг ВІЛ-інфікованими пацієнтами натще, максимальні концентрації тенофовіру досягалися протягом 1 години, а значення Cmax і AUC (середнє ± SD) (% CV) становили 296 ± 90 нг/мл (30 %) і 2 287 ± 685 нг•год/мл (30 %) відповідно. Пероральна біодоступність тенофовіру із тенофовіру дизопроксилу фумарату при застосуванні натще становила приблизно 25 %.

Вплив прийому їжі. Препарат Атріпла рекомендовано застосовувати на порожній шлунок, оскільки їжа може посилювати експозицію ефавіренцу, що може призводити до підвищення частоти розвитку побічних реакцій. Очікується, що експозиція тенофовіру (AUC) буде приблизно на 30 % нижчою після прийому препарату Атріпла на порожній шлунок, ніж при індивідуальному прийомі тенофовіру дизопроксил фумарату під час їди.

Розподіл. Ефавіренц активно зв’язується (> 99 %) з білками плазми крові, переважно альбумінами. Іn vіtro зв’язування емтрицитабіну з білками плазми крові становить < 4 % і не залежить від концентрації в діапазоні 0,02-200 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу емтрицитабіну становить 1,4 л/кг. Після перорального застосування емтрицитабін широко розподіляється в усіх тканинах тіла. Середнє співвідношення концентрації у плазмі крові та крові становить приблизно 1,0, а середнє співвідношення концентрації у спермі до плазмової концентрації становить приблизно 4,0.

Іn vіtro зв’язування тенофовіру з білками плазми крові та сироватки крові людини становить відповідно <0,7 % і 7,2 % при діапазоні концентрацій тенофовіру 0,01 – 25 мкг/мл. Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу тенофовіру становить приблизно 800 мл/кг. Після перорального прийому тенофовір активно розподіляється в усіх тканинах організму.

Виведення. Ефавіренц має відносно довгий період напіввиведення – мінімально 52 години після прийому разової дози і 40-55 годин після багатократного застосування. Приблизно 14-34 % дози радіоактивно міченого ефавіренцу виводиться з сечею, і менше 1 % дози виводиться разом із сечею як незмінений ефавіренц.

Після перорального застосування період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин. Емтрицитабін виводиться переважно нирками, з майже повним виведенням дози з сечею (приблизно 86 %) і калом (приблизно 14 %). 13 % дози емтрицитабіну виводиться з сечею у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну становить близько 307 мл/хв. 

Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин. Тенофовір головним чином виводиться нирками, як фільтраційною, так і активною тубулярною транспортною системою, причому приблизно 70-80 % дози виводиться з сечею у незміненому вигляді після внутрішньовенного введення. Видимий кліренс тенофовіру становить приблизно 307 мл/хв. Нирковий кліренс становить приблизно 210 мл/хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це свідчить про важливість активної тубулярної секреції у виведенні тенофовіру.

Лікування інфекції, спричиненої вірусом імунодефіциту людини-1 (ВІЛ-1), пацієнтам віком від 18 років з рівнями вірусологічної супресії РНК ВІЛ-1 <50 копій/мл при поточній антиретровірусній терапії тривалістю більше трьох місяців.

В анамнезі пацієнта не повинно бути вірусологічної неефективності при проведенні попередньої антиретровірусної терапії, а також перед початком першого курсу антиретровірусного лікування має бути підтверджена відсутність штамів вірусів з мутаціями, що характеризуються вираженою резистентністю до будь-якого компонента препарату Атріпла.

• Гіперчутливість до будь-якої діючої або допоміжної речовини, що входить до складу препарату.
• Порушення функції печінки тяжкого ступеня тяжкості (клас С за Чайлдом-П’ю-Туркота).
• Одночасне застосування з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдами ріжків (наприклад, ерготаміном, дигідроерготаміном, ергоновіном та метилергоновіном). Конкуренція ефавіренцу за цитохром P450 (CYP) 3A4 може призвести до інгібування метаболізму та потенціювати розвиток серйозних та/або побічних реакцій, що загрожують життю (наприклад, аритмії серця, пролонгованої седації або пригнічення дихання).
• Одночасне застосування з вориконазолом. Ефавіренц значно знижує концентрацію вориконазолу у плазмі крові, а вориконазол значно підвищує концентрації ефавіренцу у плазмі крові. Оскільки Атріпла є комбінованим препаратом з фіксованою дозою компонентів, коригування дози ефавіренцу неможливе.
• Одночасне застосування з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum), оскільки існує ризик зниження концентрацій у плазмі крові та ослаблення клінічних ефектів ефавіренцу.

Дослідження взаємодій препарату Атріпла з іншими препаратами не проводилися. Оскільки до складу препарату входять ефавіренц, емтрицитабін та тенофовіру дизопроксил фумарат, можуть виникати взаємодії, що спостерігались при індивідуальному застосуванні цих лікарських засобів. Дослідження взаємодій для цих компонентів проводилися з участю дорослих пацієнтів.

Оскільки препарат Атріпла є комбінованим препаратом, його не слід застосовувати одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять такі самі діючі речовини – емтрицитабін або тенофовіру дизопроксил фумарат. Препарат Атріпла не слід застосовувати з препаратами, що містять ефавіренц, за винятком випадків, коли необхідна корекція дози (наприклад, при застосуванні з рифампіцином). Через аналогічність емтрицитабіну препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з іншими аналогами цитидину (наприклад, ламівудин). Також препарат не слід застосовувати одночасно з адефовіру дипівоксилом.

Ефавіренц in vivo індукує CYP3A4, CYP2B6 і UGT1A1. Препарати, що є субстратами цих ферментів, можуть мати нижчі концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Ефавіренц може бути індуктором CYP2C19 і CYP2C9; також спостерігалась інгібіція in vitro, а сукупний вплив при одночасному застосуванні субстратів цих ферментів не з’ясований.

Експозиція ефавіренцу може посилюватися при одночасному застосуванні з препаратами (наприклад, ритонавіром) або їжею (наприклад, грейпфрутовий сік), що інгібують активність CYP3A4 або CYP2B6. Препарати, що інгібують такі ферменти, можуть призводити до зниження концентрацій ефавіренцу у плазмі крові.

Трав’яні суміші або препарати (наприклад, екстракт гінкго білоба або звіробою), які індукують ці ензими, можуть привести до зниження концентрації у плазмі крові при одночасному застосуванні з ефавіренцом. Одночасне застосування звіробою протипоказане. Одночасне застосування екстракту гінгко білоба не рекомендоване.

In vitro та клінічні дослідження фармакокінетичних взаємодій продемонстрували низький потенціал CYP450-опосередкованих взаємодій з участю емтрицитабіну і тенофовіру дизопроксил фумарату та інших лікарських засобів.

Взаємодія з тестом на канабіноїди. Ефавіренц не зв’язується з канабіноїдними рецепторами. У добровольців, не інфікованих ВІЛ, які отримували ефавіренц, були отримані псевдопозитивні результати тесту на визначення канабіноїдів у сечі. Псевдопозитивні результати спостерігалися лише при застосуванні тесту Microgenics Cedia DAU Multi-Level THC у скринінговому дослідженні та не спостерігалися в інших тестах на канабіноїди, включаючи тести для підтвердження позитивних результатів.

Протипоказання одночасного застосування.

Препарат Атріпла не слід застосовувати одночасно з терфенадіном, астемізолом, цизапридом, мідазоламом, тріазоламом, пімозидом, бепридилом або алкалоїдом ріжків (наприклад, ерготамін, дигідроерготамін, ергоновін та метилергоновін), оскільки інгібування їх метаболізму може призводити розвитку до серйозних, що загрожують життю реакцій.

Вориконазол. Одночасне застосування стандартної дози ефавіренцу та вориконазолу протипоказане. Оскільки Атріпла є комбінованим препаратом з фіксованою дозою, дозу ефавіренцу змінити неможливо; тому не можна застосовувати одночасно вориконазол і Атріпла.

Звіробій (Hypericum perforatum). Одночасне застосування препарату Атріпла і рослинних препаратів, що містять звіробій, протипоказане. Рівні ефавіренцу у плазмі крові можуть знижуватися при одночасному застосуванні звіробою внаслідок індукції останнім препарат-метаболізуючих ферментів та/або транспортних білків. Якщо пацієнт уже застосовує препарат звіробою, його слід відмінити, перевірити рівні вірусу і, якщо можливо, рівні ефавіренцу, оскільки можливе їх підвищення після відміни препарату звіробою. Індукуюча дія звіробою може зберігатися принаймні 2 тижні після припинення лікування.

Одночасне застосування не рекомендовано.

Атазанавір/ритонавір. Недостатньо даних для розробки рекомендацій щодо дозування атазанавіру/ритонавіру в комбінації з препаратом Атріпла. Тому одночасне застосування атазанавіру/ритонавіру і препарату Атріпла не рекомендовано. Диданозин. Одночасне застосування диданозину і препарату Атріпла не рекомендовано.

Препарати, що виводяться нирками. Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування Атріпла з препаратами, що ослаблюють функцію нирок або конкурують за активну тубулярну секрецію (наприклад, цидофовір), може підвищувати сироваткові концентрації емтрицитабіну, тенофовіру та/або препаратів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати призначення препарату Атріпла під час або незадовго після застосування нефротоксичних препаратів. Деякі приклади включають (але не обмежуються) аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2.

Інші взаємодії. Взаємодії між компонентами препарату Атріпла та інгібіторами протеази, антиретровірусними засобами (відмінними від інгібіторів протеази) та іншими препаратами, що не відносяться до антиретровірусних, представлено у таблиці 5 нижче (підвищення позначено як «­», зниження як «¯», без змін як ««»). 90 % ДІ вказано у дужках (якщо є такі дані).

Таблиця 1. Взаємодії між окремими компонентами препарату Атріпла та іншими лікарськими засобами.